Sicurezza ed efficacia delle cellule CAR-T CD19 metabolicamente armate (Meta10-19) nel trattamento del DLBCL r/r Ricerca clinica

Criterio di inclusione:

• Il paziente o il suo tutore hanno firmato volontariamente il consenso informato
• Pazienti adulti con diagnosi clinica di linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante e refrattario (sono inclusi il linfoma primario a grandi cellule B del mediastino e il linfoma follicolare trasformato)

Definizione di refrattario:

1. Nessuna risposta all'ultimo trattamento, tra cui:

   La migliore risposta all'ultimo trattamento è stata PD, o ; La migliore risposta all’ultimo trattamento è stata SD e la durata non è stata superiore a 6 mesi dopo l’ultima dose.

2. Non adatto per il trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (ASCT) o refrattario ASCT, tra cui:

Progressione della malattia o recidiva entro 12 mesi o meno (la recidiva deve essere confermata mediante biopsia) dopo il trattamento ASCT, oppure; I pazienti che accettano il trattamento correttivo dopo l'ASCT non devono avere alcuna risposta o recidiva dopo l'ultimo trattamento

• Pazienti che avevano precedentemente ricevuto ≥2 linee di terapia comprendenti almeno:

  1. Un regime chemioterapico contenente antracicline
  2. I pazienti con DLBCL trasformato da linfoma follicolare devono aver precedentemente ricevuto chemioterapia per linfoma follicolare e presentare una malattia refrattaria dopo la trasformazione in DLBCL.
• Pazienti con linfoma double-strike e triple-strike che non rispondono al trattamento di seconda linea, dove double-strike/triple-strike è definito come:

Rilevamento di cellule di linfoma con traslocazione del gene C-MYC accompagnata da traslocazione del gene BCL-2 e/o traslocazione del gene BCL-6 mediante tecnologia cromosomica o FISH.

• L'espressione di CD19 è risultata positiva mediante immunoistochimica o citometria a flusso (accettare i risultati di queste cellule mononucleate del sangue periferico o il precedente rapporto di un ospedale terziario di classe A prima della raccolta del sangue periferico)
• Almeno una lesione misurabile al basale, secondo la valutazione iniziale, la stadiazione e le raccomandazioni sulla valutazione della risposta per il linfoma di Hodgkin e non Hodgkin (edizione 2014)
• Tempo di sopravvivenza previsto superiore a 12 settimane
• Il punteggio ECOG di base era 0 o 1

• Funzione dell'organo:

  1. La funzione renale è definita come:

     Creatinina sierica ≤1,5 ​​volte ULN, oppure; La velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) stimata mediante la formula MDRD era ≥60 m/min/1,73 m2; [eGFR=186×(età)-0,203×SCr- 1,154(mg/dl), per le donne il risultato è stato ×0,742]

  2. La funzionalità epatica è definita come:

     ALT≤5 volte ULN e; Pazienti con bilirubina totale ≤2,0 mg/dl, ad eccezione di quelli con sindrome di Gilbert-Meulengracht. Sono stati inclusi pazienti con sindrome di Gilbert-Meulengracht con bilirubina totale ≤ 3,0 volte ULN e bilirubina diretta ≤ 1,5 volte ULN

  3. Funzione polmonare: dispnea di grado 1 ≤ CTCAE e saturazione di ossigeno nel sangue (SaO2) ≥ 91% in ambiente interno.
• La stabilità emodinamica è stata determinata mediante ecocardiografia o angiografia con radionuclidi multicanale (MUGA) e LVEF ≥45%

• I pazienti che utilizzano i seguenti farmaci devono soddisfare le seguenti condizioni:

  1. Steroidi: le dosi terapeutiche di steroidi devono essere interrotte 2 settimane prima dell'infusione di Meta10-19. Sono comunque consentite dosi fisiologiche sostitutive di steroidi, idrocortisone o equivalente <6-12 mg/mm2/die
  2. Agente immunosoppressore: qualsiasi farmaco immunosoppressore deve essere interrotto ≥ 4 settimane prima della firma del consenso informato
  3. Terapia antiproliferativa in aggiunta alla chemioterapia precondizionante 2 settimane prima dell'infusione di Meta10-19
  4. Il trattamento per la malattia del sistema nervoso centrale deve essere interrotto 1 settimana prima dell’infusione di Meta10-19 (ad es. metotrexato intratecale)
• Il paziente si è ripreso dalla tossicità del trattamento precedente, ovvero il grado di tossicità CTCAE è inferiore a 1 (l'eccezione è la tossicità specifica di grado 2 o inferiore, come la caduta dei capelli, che i ricercatori hanno stabilito non essere recuperabile in un breve periodo di tempo) è adatto per la chemioterapia pretrattamento e la terapia con cellule CAR T
• Le donne in età fertile e tutti i pazienti di sesso maschile devono acconsentire all'uso di un metodo contraccettivo efficace per almeno 12 mesi dopo l'infusione di Meta10-19 e fino a quando due test PCR consecutivi non mostrano più cellule T CAR in vivo

Criteri di esclusione:

• Pazienti con patologie presenti o pregresse del sistema nervoso centrale quali disturbi convulsivi, ischemia/emorragia cerebrovascolare, demenza, malattia cerebellare o qualsiasi malattia autoimmune con coinvolgimento del sistema nervoso centrale
• Pazienti con storia di trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche
• Pazienti che avevano ricevuto chemioterapia diversa dalla chemioterapia di precondizionamento nelle 2 settimane precedenti l'infusione di Meta10-19
• Pazienti che hanno partecipato ad altri studi clinici nei 30 giorni precedenti l'arruolamento
• Pazienti con epatite B attiva (definita come positiva per l'antigene di superficie dell'epatite B o positiva per l'anticorpo core dell'epatite B, livello di DNA del virus dell'epatite B concomitante >1000 copie/ml) o epatite C (HCV RNA positivo)
• Pazienti con anticorpi HIV positivi o anticorpi treponema pallidum positivi
• Pazienti con infezioni batteriche, virali o fungine acute non controllate potenzialmente letali (ad es. emocolture positive ≤72 ore prima dell'infusione di Meta10-19)
• Pazienti con angina pectoris instabile e/o infarto miocardico nei 6 mesi precedenti l'arruolamento

• Pazienti con storia di altri tumori maligni, ma possono essere arruolati le seguenti condizioni:

  1. Carcinoma basocellulare o squamoso adeguatamente trattato (che richiede un'adeguata guarigione della ferita prima di firmare il consenso informato);
  2. Carcinoma in situ (DCIS) del collo dell'utero o della mammella, che è stato trattato terapeuticamente, non ha mostrato segni di recidiva per almeno 3 anni prima della firma del consenso informato
  3. Il tumore maligno primario è stato completamente asportato ed è in remissione completa per ≥ 5 anni
• Donne in gravidanza o in allattamento (i test di gravidanza per le donne in età fertile sono positivi)
• Pazienti con condizioni neuroautoimmuni o infiammatorie attive (ad es. sindrome di Guillian-Barré, sclerosi laterale amiotrofica);
• Altre condizioni considerate dallo sperimentatore non dovrebbero essere incluse in questo studio clinico, come la scarsa compliance.