Seguridad y eficacia de las células CAR-T CD19 metabólicamente armadas (Meta10-19) en el tratamiento de la investigación clínica de DLBCL r/r

Criterios de inclusión:

• El paciente o su tutor firmaron voluntariamente el consentimiento informado.
• Pacientes adultos con diagnóstico clínico de linfoma difuso de células B grandes recidivante y refractario (se incluyen el linfoma mediastínico primario de células B grandes y el linfoma folicular transformado)

Definición de refractario:

1. Sin respuesta al último tratamiento, incluyendo:

   La mejor respuesta al último tratamiento fue PD, o; La mejor respuesta al último tratamiento fue SD y la duración no fue mayor a 6 meses después de la última dosis.

2. No apto para trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (ASCT) o ASCT refractario, que incluyen:

Progresión o recurrencia de la enfermedad dentro de los 12 meses o menos (la recurrencia debe confirmarse mediante biopsia) después del tratamiento ASCT, o; Los pacientes que aceptan un tratamiento de recuperación después del ASCT no deben tener respuesta o recaer después del último tratamiento.

• Pacientes que hayan recibido previamente terapia de ≥2 líneas que incluya al menos:

  1. Un régimen de quimioterapia que contenga antraciclinas.
  2. Para los pacientes con DLBCL transformado por linfoma folicular, deben haber recibido previamente quimioterapia para el linfoma folicular y tener enfermedad refractaria después de la transformación a DLBCL.
• Pacientes con linfoma de doble y triple ataque que no responden al tratamiento de segunda línea, donde el doble ataque/triple ataque se define como:

Detección de células de linfoma con translocación del gen C-MYC acompañada de translocación del gen BCL-2 y/o translocación del gen BCL-6 mediante tecnología cromosómica o FISH.

• La expresión de CD19 fue positiva mediante inmunohistoquímica o citometría de flujo (aceptar los resultados de estas células mononucleares de sangre periférica o informe previo de un hospital terciario Clase A antes de la extracción de sangre periférica)
• Al menos una lesión medible al inicio del estudio, según las recomendaciones de evaluación inicial, estadificación y evaluación de respuesta para el linfoma de Hodgkin y no Hodgkin (edición de 2014)
• Tiempo de supervivencia esperado superior a 12 semanas.
• La puntuación ECOG inicial fue 0 o 1

• Función de los órganos:

  1. La función renal se define como:

     Creatinina sérica ≤1,5 ​​veces el LSN, o; La tasa de filtración glomerular (TFGe) estimada mediante la fórmula MDRD fue ≥60 m/min/1,73 m2; [TFGe=186×(edad)-0,203×SCr- 1,154(mg/dl), para las mujeres, el resultado fue ×0,742]

  2. La función hepática se define como:

     ALT≤5 veces el LSN, y; Pacientes con bilirrubina total ≤2,0 mg/dl, excepto aquellos con síndrome de Gilbert-Meulengracht. Se incluyeron pacientes con síndrome de Gilbert-Meulengracht con bilirrubina total ≤3,0 veces el LSN y bilirrubina directa ≤1,5 ​​veces el LSN.

  3. Función pulmonar: ≤CTCAE grado 1, disnea y saturación de oxígeno en sangre (SaO2) ≥91% en ambiente interior.
• La estabilidad hemodinámica se determinó mediante ecocardiografía o angiografía con radionúclidos multicanal (MUGA) y FEVI ≥45%.

• Los pacientes que utilicen los siguientes medicamentos deben cumplir las siguientes condiciones:

  1. Esteroide: las dosis terapéuticas de esteroides deben suspenderse 2 semanas antes de la infusión de Meta10-19. Sin embargo, se permiten dosis fisiológicas de reemplazo de esteroides, hidrocortisona o su equivalente <6-12 mg/mm2/día.
  2. Agente inmunosupresor: cualquier fármaco inmunosupresor debe suspenderse ≥4 semanas antes de firmar el consentimiento informado.
  3. Terapia antiproliferativa además de quimioterapia de precondicionamiento 2 semanas antes de la infusión de Meta10-19
  4. El tratamiento para la enfermedad del SNC debe suspenderse 1 semana antes de la infusión de Meta10-19 (p. ej., metotrexato intratecal)
• El paciente se ha recuperado de la toxicidad del tratamiento anterior, es decir, el grado de toxicidad CTCAE es inferior a 1 (La excepción es la toxicidad específica de grado 2 o inferior, como la caída del cabello, que los investigadores han determinado que no es recuperable en un corto período de tiempo) es adecuado para la quimioterapia previa al tratamiento y la terapia con células T con CAR
• Las mujeres en edad fértil y todos los pacientes masculinos deben dar su consentimiento para utilizar un método anticonceptivo eficaz durante al menos 12 meses después de la infusión de Meta10-19 y hasta que dos pruebas de PCR consecutivas no muestren más células CAR T in vivo.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con enfermedades presentes o antecedentes del sistema nervioso central, como trastorno convulsivo, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demencia, enfermedad cerebelosa o cualquier enfermedad autoinmune con afectación del SNC.
• Pacientes con antecedentes de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas.
• Pacientes que habían recibido quimioterapia distinta de la quimioterapia de precondicionamiento dentro de las 2 semanas previas a la infusión de Meta10-19
• Pacientes que participaron en otros ensayos clínicos dentro de los 30 días anteriores a la inscripción.
• Pacientes con hepatitis B activa (definida como antígeno de superficie de hepatitis B positivo o anticuerpo central de hepatitis B positivo, nivel concomitante de ADN del virus de la hepatitis B >1000 copias/ml) o hepatitis C (ARN del VHC positivo)
• Pacientes con anticuerpos contra el VIH positivos o anticuerpos contra el treponema pallidum positivos
• Pacientes con infecciones bacterianas, virales o fúngicas agudas no controladas que ponen en peligro la vida (p. ej. hemocultivos positivos ≤72 horas antes de la infusión de Meta10-19)
• Pacientes con angina de pecho inestable y/o infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la inscripción

• Pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas, pero se pueden inscribir las siguientes condiciones:

  1. Carcinoma de células basales o escamosas adecuadamente tratado (que requiere una cicatrización adecuada de la herida antes de firmar el consentimiento informado);
  2. El carcinoma in situ (CDIS) de cáncer de cuello uterino o de mama, que ha sido tratado terapéuticamente, no ha mostrado signos de recurrencia durante al menos 3 años antes de la firma del consentimiento informado.
  3. La neoplasia maligna primaria ha sido completamente resecada y en remisión completa durante ≥5 años.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia (las pruebas de embarazo para mujeres en edad fértil son positivas)
• Los pacientes con enfermedades neuroautoinmunes o inflamatorias activas (p. ej. síndrome de Guillian-Barré, esclerosis lateral amiotrófica);
• Otras condiciones que el investigador consideró no deberían incluirse en este estudio clínico, como el cumplimiento deficiente.