Bezpieczeństwo i skuteczność metabolicznie uzbrojonych komórek CD19 CAR-T (Meta10-19) w leczeniu r/r DLBCL w badaniach klinicznych

Kryteria przyjęcia:

• Pacjent lub jego opiekun dobrowolnie podpisali świadomą zgodę
• Dorośli Pacjenci. Diagnostyka kliniczna nawrotowego i opornego na leczenie chłoniaka rozlanego z dużych komórek B (w tym pierwotny chłoniak śródpiersia z dużych komórek B i chłoniak grudkowy transformowany).

Definicja materiału ogniotrwałego:

1. Brak odpowiedzi na ostatnie leczenie, w tym:

   Najlepszą odpowiedzią na ostatnie leczenie była PD lub; Najlepszą odpowiedzią na ostatnie leczenie była SD, której czas trwania nie przekraczał 6 miesięcy od ostatniej dawki.

2. Nie nadaje się do autologicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (ASCT) lub ASCT opornego na leczenie, w tym:

Progresja choroby lub nawrót choroby w ciągu 12 miesięcy lub krócej (nawrót musi zostać potwierdzony biopsją) po leczeniu ASCT lub; Pacjenci akceptują leczenie naprawcze po ASCT, po ostatnim leczeniu nie może wystąpić żadna odpowiedź ani nawrót choroby

• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej terapię ≥2 linii, w tym co najmniej:

  1. Schemat chemioterapii zawierający antracykliny
  2. W przypadku pacjentów z transformacją DLBCL z chłoniaka grudkowego musieli oni wcześniej otrzymać chemioterapię z powodu chłoniaka grudkowego i mieć chorobę oporną na leczenie po transformacji do DLBCL.
• Pacjenci z chłoniakiem o podwójnym i potrójnym uderzeniu, którzy nie odpowiadają na leczenie drugiej linii, gdzie podwójny/potrójny udar definiuje się jako:

Wykrywanie komórek chłoniaka z translokacją genu C-MYC z towarzyszącą translokacją genu BCL-2 i/lub translokacją genu BCL-6 metodą chromosomową lub technologią FISH.

• Ekspresja CD19 była dodatnia w badaniach immunohistochemicznych lub cytometrii przepływowej (zaakceptuj wyniki tych komórek jednojądrzastych krwi obwodowej lub poprzedni raport ze szpitala trzeciego stopnia klasy A przed pobraniem krwi obwodowej)
• Co najmniej jedna mierzalna zmiana na początku leczenia, zgodnie z zaleceniami dotyczącymi oceny wstępnej, stopnia zaawansowania i oceny odpowiedzi w przypadku chłoniaka Hodgkina i chłoniaka nieziarniczego (wydanie z 2014 r.)
• Oczekiwany czas przeżycia dłuższy niż 12 tygodni
• Wyjściowy wynik ECOG wynosił 0 lub 1

• Funkcja narządów:

  1. Czynność nerek definiuje się jako:

     Kreatynina w surowicy ≤1,5-krotność GGN lub; Współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) oszacowany za pomocą wzoru MDRD wyniósł ≥60 m/min/1,73 m2; [eGFR=186×(wiek)-0,203×SCr- 1,154(mg/dl), dla kobiet wynik wyniósł ×0,742]

  2. Czynność wątroby definiuje się jako:

     ALT≤5 razy GGN oraz; Pacjenci z bilirubiną całkowitą ≤2,0 mg/dl, z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta-Meulengrachta. Do badania włączono pacjentów z zespołem Gilberta-Meulengrachta, u których bilirubina całkowita ≤3,0-krotność GGN i bilirubina bezpośrednia ≤1,5-krotność GGN

  3. Czynność płuc: duszność stopnia 1. ≤CTCAE i wysycenie krwi tlenem (SaO2) ≥91% w powietrzu w pomieszczeniach zamkniętych.
• Stabilność hemodynamiczną określono za pomocą echokardiografii lub wielokanałowej angiografii radionuklidowej (MUGA), a LVEF ≥45%

• Pacjenci stosujący poniższe leki muszą spełniać następujące warunki:

  1. Sterydy: Należy przerwać podawanie dawek terapeutycznych steroidów na 2 tygodnie przed infuzją Meta10-19. Dopuszczalne są jednak fizjologiczne dawki zastępcze steroidów, hydrokortyzonu lub jego odpowiednika <6-12 mg/mm2/dobę
  2. Lek immunosupresyjny: Należy odstawić każdy lek immunosupresyjny ≥ 4 tygodnie przed podpisaniem świadomej zgody
  3. Terapia antyproliferacyjna jako dodatek do chemioterapii przygotowującej na 2 tygodnie przed infuzją Meta10-19
  4. Leczenie chorób OUN należy przerwać na 1 tydzień przed infuzją Meta10-19 (np. metotreksat dokanałowy).
• Pacjent wyzdrowiał po toksyczności poprzedniego leczenia, to znaczy stopień toksyczności CTCAE jest niższy niż 1 (Wyjątkiem jest toksyczność specyficzna stopnia 2 lub niższego, taka jak utrata włosów, która według badaczy nie jest możliwa do odzyskania w krótki okres czasu) nadaje się do chemioterapii przed leczeniem i terapii komórkami T CAR
• Kobiety w wieku rozrodczym i wszyscy pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji przez co najmniej 12 miesięcy po wlewie Meta10-19 i do czasu, gdy dwa kolejne testy PCR nie wykażą już więcej komórek T CAR in vivo

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z obecnymi lub przebytymi chorobami ośrodkowego układu nerwowego, takimi jak drgawki, niedokrwienie/krwotok naczyniowo-mózgowy, otępienie, choroba móżdżku lub jakakolwiek choroba autoimmunologiczna z zajęciem OUN
• Pacjenci po allogenicznym przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych
• Pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię inną niż chemioterapia przygotowująca w ciągu 2 tygodni przed wlewem Meta10-19
• Pacjenci, którzy uczestniczyli w innych badaniach klinicznych w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania
• Pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (określanym jako dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B lub dodatni wynik przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B, współistniejący poziom DNA wirusa zapalenia wątroby typu B > 1000 kopii/ml) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (dodatni RNA HCV)
• Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi HIV lub z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał Treponema pallidum
• Pacjenci z niekontrolowanymi ostrymi, zagrażającymi życiu zakażeniami bakteryjnymi, wirusowymi lub grzybiczymi (np. dodatnie posiewy krwi ≤72 godziny przed infuzją Meta10-19)
• Pacjenci z niestabilną dusznicą bolesną i/lub zawałem mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania

• Do badania mogą zostać zakwalifikowani pacjenci, u których w wywiadzie występowały inne nowotwory złośliwe, ale spełniający następujące warunki:

  1. Odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy (wymagający odpowiedniego gojenia ran przed podpisaniem świadomej zgody);
  2. Rak in situ (DCIS) raka szyjki macicy lub piersi, który był leczony terapeutycznie, nie wykazywał cech wznowy przez co najmniej 3 lata przed podpisaniem świadomej zgody
  3. Pierwotny nowotwór złośliwy został całkowicie usunięty i uzyskał całkowitą remisję przez ≥5 lat
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią (testy ciążowe u kobiet w wieku rozrodczym są pozytywne)
• Pacjenci z aktywnymi chorobami neuroautoimmunologicznymi lub zapalnymi (np. zespół Guillian-Barre, stwardnienie zanikowe boczne);
• Inne schorzenia, które badacz wziął pod uwagę, nie powinny być włączane do tego badania klinicznego, takie jak złe przestrzeganie zaleceń.