Sicherheit und Wirksamkeit metabolisch bewaffneter CD19-CAR-T-Zellen (Meta10-19) in der klinischen Forschung zur Behandlung von R/R-DLBCL

Einschlusskriterien:

• Der Patient oder sein/ihr Vormund hat die Einverständniserklärung freiwillig unterzeichnet
• Klinische Diagnose eines rezidivierten und refraktären diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms bei erwachsenen Patienten (primäres mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom und transformiertes follikuläres Lymphom sind eingeschlossen)

Definition von Feuerfestmaterial:

1. Keine Reaktion auf die letzte Behandlung, einschließlich:

   Das beste Ansprechen auf die letzte Behandlung war PD oder ; Das beste Ansprechen auf die letzte Behandlung war SD und die Dauer betrug nicht mehr als 6 Monate nach der letzten Dosis.

2. Nicht geeignet für autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation (ASCT) oder refraktäre ASCT-Transplantation, einschließlich:

Krankheitsprogression oder Wiederauftreten innerhalb von 12 Monaten oder weniger (Wiederauftreten muss durch Biopsie bestätigt werden) nach ASCT-Behandlung oder; Patienten, die eine Abhilfebehandlung nach der ASCT akzeptieren, dürfen nach der letzten Behandlung keine Reaktion oder einen Rückfall zeigen

• Patienten, die zuvor eine ≥2-Linien-Therapie erhalten hatten, darunter mindestens:

  1. Eine Chemotherapie, die Anthrazykline enthält
  2. Patienten mit transformiertem DLBCL aus follikulärem Lymphom müssen zuvor eine Chemotherapie gegen follikuläres Lymphom erhalten haben und nach der Transformation in DLBCL an einer refraktären Erkrankung leiden.
• Patienten mit Double-Strike- und Triple-Strike-Lymphom, die nicht auf die Zweitlinienbehandlung ansprechen, wobei Double-Strike/Triple-Strike definiert ist als:

Nachweis von Lymphomzellen mit C-MYC-Gentranslokation begleitet von BCL-2-Gentranslokation oder/und BCL-6-Gentranslokation durch Chromosomen- oder FISH-Technologie.

• Die CD19-Expression war laut Immunhistochemie oder Durchflusszytometrie positiv (akzeptieren Sie die Ergebnisse dieser mononukleären Zellen im peripheren Blut oder einen früheren Bericht eines Tertiärkrankenhauses der Klasse A vor der peripheren Blutentnahme).
• Mindestens eine messbare Läsion zu Studienbeginn, gemäß den Empfehlungen zur Erstbeurteilung, Stadieneinstufung und Antwortbewertung für Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphom (Ausgabe 2014)
• Erwartete Überlebenszeit mehr als 12 Wochen
• Der ECOG-Ausgangswert betrug 0 oder 1

• Organfunktion:

  1. Die Nierenfunktion ist definiert als:

     Serumkreatinin ≤1,5-faches ULN oder; Die durch die MDRD-Formel geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) betrug ≥60 m/min/1,73 m2; [eGFR=186×(Alter)-0,203×SCr- 1,154(mg/dl), für Frauen war das Ergebnis ×0,742]

  2. Die Leberfunktion ist definiert als:

     ALT≤5-fache ULN und; Patienten mit Gesamtbilirubin ≤2,0 mg/dl, außer denen mit Gilbert-Meulengracht-Syndrom. Eingeschlossen wurden Patienten mit Gilbert-Meulengracht-Syndrom mit Gesamtbilirubin ≤ 3,0-fachem ULN und direktem Bilirubin ≤ 1,5-fachem ULN

  3. Lungenfunktion: Dyspnoe ≤CTCAE Grad 1 und Sauerstoffsättigung des Blutes (SaO2) ≥91 % in der Raumluftumgebung.
• Die hämodynamische Stabilität wurde durch Echokardiographie oder Mehrkanal-Radionuklidangiographie (MUGA) bestimmt und die LVEF betrug ≥ 45 %.

• Patienten, die die folgenden Medikamente einnehmen, müssen die folgenden Bedingungen erfüllen:

  1. Steroid: Therapeutische Steroiddosen müssen 2 Wochen vor der Meta10-19-Infusion abgesetzt werden. Allerdings sind physiologische Ersatzdosen von Steroiden, Hydrocortison oder dessen Äquivalent <6-12 mg/mm2/Tag, zulässig
  2. Immunsuppressivum: Jedes immunsuppressive Medikament muss ≥4 Wochen vor der Unterzeichnung der Einverständniserklärung abgesetzt werden
  3. Antiproliferative Therapie zusätzlich zur präkonditionierenden Chemotherapie 2 Wochen vor der Meta10-19-Infusion
  4. Die Behandlung einer ZNS-Erkrankung muss eine Woche vor der Meta10-19-Infusion (z. B. intrathekales Methotrexat) abgebrochen werden.
• Der Patient hat sich von der Toxizität der vorherigen Behandlung erholt, d. h. der CTCAE-Toxizitätsgrad beträgt weniger als 1 (Ausnahme ist eine spezifische Toxizität vom Grad 2 oder weniger, wie z. B. Haarausfall, der nach Feststellung der Forscher bei a nicht heilbar ist (kurzer Zeitraum) ist für die Chemotherapie vor der Behandlung und die CAR-T-Zelltherapie geeignet
• Frauen im gebärfähigen Alter und alle männlichen Patienten müssen der Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung für mindestens 12 Monate nach der Meta10-19-Infusion zustimmen und bis zwei aufeinanderfolgende PCR-Tests keine CAR-T-Zellen mehr in vivo zeigen

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit bestehenden oder früheren Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Anfallsleiden, zerebrovaskulärer Ischämie/Blutung, Demenz, Kleinhirnerkrankungen oder einer Autoimmunerkrankung mit ZNS-Beteiligung
• Patienten mit einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation in der Vorgeschichte
• Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor der Meta10-19-Infusion eine andere Chemotherapie als eine präkonditionierende Chemotherapie erhalten hatten
• Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung an anderen klinischen Studien teilgenommen haben
• Patienten mit aktiver Hepatitis B (definiert als Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positiv oder Hepatitis-B-Kernantikörper-positiv, gleichzeitiger Hepatitis-B-Virus-DNA-Spiegel >1000 Kopien/ml) oder Hepatitis C (HCV-RNA-positiv)
• Patienten mit HIV-Antikörper-positiv oder Treponema pallidum-Antikörper-positiv
• Patienten mit unkontrollierten akuten lebensbedrohlichen bakteriellen, viralen oder Pilzinfektionen (z. B. positive Blutkulturen ≤72 Stunden vor der Meta10-19-Infusion)
• Patienten mit instabiler Angina pectoris und/oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme

• Patienten mit anderen bösartigen Erkrankungen in der Vorgeschichte, aber die folgenden Bedingungen können in die Studie aufgenommen werden:

  1. Angemessen behandeltes Basal- oder Plattenepithelkarzinom (vor der Unterzeichnung einer Einverständniserklärung ist eine ausreichende Wundheilung erforderlich);
  2. Das therapeutisch behandelte Carcinoma in situ (DCIS) von Gebärmutterhals- oder Brustkrebs zeigte in den letzten drei Jahren vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung keine Anzeichen eines Wiederauftretens
  3. Das primäre Malignom wurde vollständig reseziert und befindet sich seit ≥5 Jahren in vollständiger Remission
• Frauen, die schwanger sind oder stillen (Schwangerschaftstests bei Frauen im gebärfähigen Alter sind positiv)
• Patienten mit aktiven neuroautoimmunen oder entzündlichen Erkrankungen (z. B. Guillian-Barre-Syndrom, Amyotrophe Lateralsklerose);
• Andere vom Prüfer in Betracht gezogene Bedingungen sollten nicht in diese klinische Studie aufgenommen werden, wie z. B. eine schlechte Compliance.