Segurança e eficácia de células CAR-T CD19 armadas metabolicamente (Meta10-19) no tratamento de pesquisa clínica r/r DLBCL

Critério de inclusão:

• O paciente ou seu responsável assinou voluntariamente o consentimento informado
• Pacientes adultos com diagnóstico clínico de linfoma difuso de grandes células B recidivante e refratário (linfoma mediastinal primário de grandes células B e linfoma folicular transformado estão incluídos)

Definição de refratário:

1. Nenhuma resposta ao último tratamento, incluindo:

   A melhor resposta ao último tratamento foi PD, ou ; A melhor resposta ao último tratamento foi SD e a duração não foi superior a 6 meses após a última dose.

2. Não é adequado para transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (ASCT) ou ASCT refratário, incluindo:

Progressão ou recorrência da doença dentro de 12 meses ou menos (a recorrência deve ser confirmada por biópsia) após o tratamento ASCT, ou; Os pacientes que aceitam tratamento corretivo após o TACT não devem ter resposta ou recidiva após o último tratamento

• Pacientes que já receberam terapia ≥2 linhas, incluindo pelo menos:

  1. Um regime de quimioterapia contendo antraciclinas
  2. Para pacientes com DLBCL transformado de linfoma folicular, eles devem ter recebido previamente quimioterapia para linfoma folicular e ter doença refratária após transformação para DLBCL.
• Pacientes com linfoma de ataque duplo e ataque triplo que não respondem ao tratamento de segunda linha, onde ataque duplo/ataque triplo é definido como:

Detecção de células de linfoma com translocação do gene C-MYC acompanhada de translocação do gene BCL-2 e/ou translocação do gene BCL-6 por cromossomo ou tecnologia FISH.

• A expressão de CD19 foi positiva por imuno-histoquímica ou citometria de fluxo (aceitar os resultados destas células mononucleares do sangue periférico ou relatório anterior de um hospital terciário Classe A antes da coleta de sangue periférico)
• Pelo menos uma lesão mensurável no início do estudo, de acordo com as recomendações de avaliação inicial, estadiamento e avaliação de resposta para linfoma de Hodgkin e não-Hodgkin (edição de 2014)
• Tempo de sobrevivência esperado superior a 12 semanas
• A pontuação ECOG basal foi 0 ou 1

• Função do órgão:

  1. A função renal é definida como:

     Creatinina sérica ≤1,5 ​​vezes o LSN, ou; A taxa de filtração glomerular (TFGe) estimada pela fórmula MDRD foi ≥60m/min/1,73m2; [TFGe=186×(idade)-0,203×SCr- 1,154(mg/dl), para mulheres o resultado foi ×0,742]

  2. A função hepática é definida como:

     ALT≤5 vezes LSN e; Pacientes com bilirrubina total ≤2,0mg/dl, exceto aqueles com síndrome de Gilbert-Meulengracht. Foram incluídos pacientes com síndrome de Gilbert-Meulengracht com bilirrubina total ≤3,0 vezes o LSN e bilirrubina direta ≤1,5 ​​vezes o LSN

  3. Função pulmonar: dispneia ≤CTCAE grau 1 e saturação de oxigênio no sangue (SaO2) ≥91% em ambiente interno.
• A estabilidade hemodinâmica foi determinada por ecocardiografia ou angiografia radionuclídica multicanal (MUGA) e FEVE ≥45%

• Pacientes em uso dos seguintes medicamentos devem atender às seguintes condições:

  1. Esteróide: Doses terapêuticas de esteróides devem ser descontinuadas 2 semanas antes da infusão de Meta10-19. No entanto, são permitidas doses de reposição fisiológica de esteróides, hidrocortisona ou seu equivalente <6-12mg/mm2/dia
  2. Agente imunossupressor: Qualquer medicamento imunossupressor deve ser interrompido ≥4 semanas antes da assinatura do consentimento informado
  3. Terapia antiproliferativa além da quimioterapia de pré-condicionamento 2 semanas antes da infusão de Meta10-19
  4. O tratamento para doenças do SNC deve ser interrompido 1 semana antes da infusão de Meta10-19 (por exemplo, metotrexato intratecal)
• O paciente se recuperou da toxicidade do tratamento anterior, ou seja, o grau de toxicidade CTCAE é inferior a 1 (a exceção é a toxicidade específica de grau 2 ou inferior, como queda de cabelo, que os pesquisadores determinaram não ser recuperável em um curto período de tempo) é adequado para quimioterapia pré-tratamento e terapia com células T CAR
• Mulheres em idade fértil e todos os pacientes do sexo masculino devem consentir em usar um contraceptivo eficaz por pelo menos 12 meses após a infusão de Meta10-19 e até que dois testes PCR consecutivos não mostrem mais células T CAR in vivo

Critério de exclusão:

• Pacientes com presença ou história de doenças do sistema nervoso central, como distúrbio convulsivo, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demência, doença cerebelar ou qualquer doença autoimune com envolvimento do SNC
• Pacientes com história de transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas
• Pacientes que receberam quimioterapia diferente da quimioterapia de pré-condicionamento nas 2 semanas anteriores à infusão de Meta10-19
• Pacientes que participaram de outros ensaios clínicos nos 30 dias anteriores à inscrição
• Pacientes com hepatite B ativa (definida como antígeno de superfície da hepatite B positivo ou anticorpo central da hepatite B positivo, nível concomitante de DNA do vírus da hepatite B >1000 cópias/ml) ou hepatite C (RNA do HCV positivo)
• Pacientes com anticorpos anti-HIV positivos ou anticorpos contra treponema pallidum positivos
• Pacientes com infecções bacterianas, virais ou fúngicas agudas não controladas com risco de vida (por ex. hemoculturas positivas ≤72 horas antes da infusão de Meta10-19)
• Pacientes com angina de peito instável e/ou infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à inscrição

• Pacientes com histórico de outras doenças malignas, mas as seguintes condições podem ser incluídas:

  1. Carcinoma basocelular ou espinocelular tratado adequadamente (exigindo cicatrização adequada da ferida antes de assinar o consentimento informado);
  2. Carcinoma in situ (CDIS) de câncer cervical ou de mama, que foi tratado terapeuticamente, não mostrou sinais de recorrência por pelo menos 3 anos antes da assinatura do consentimento informado
  3. A malignidade primária foi completamente ressecada e em remissão completa por ≥5 anos
• Mulheres grávidas ou amamentando (os testes de gravidez para mulheres em idade fértil são positivos)
• Pacientes com condições neuroautoimunes ou inflamatórias ativas (por ex. síndrome de Guillian-Barré, esclerose lateral amiotrófica);
• Outras condições que o investigador considerou não devem ser incluídas neste estudo clínico, como má adesão.