Безопасность и эффективность метаболически вооруженных CD19 CAR-T-клеток (Meta10-19) при лечении р/р DLBCL, клинические исследования

Критерии включения:

• Пациент или его/ее опекун добровольно подписали информированное согласие.
• У взрослых пациентов клинический диагноз рецидивирующей и рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (включая первичную медиастинальную крупноклеточную В-клеточную лимфому и трансформированную фолликулярную лимфому)

Определение огнеупорного материала:

1. Отсутствие ответа на последнее лечение, включая:

   Лучшим ответом на последнее лечение был ПД или ; Лучшим ответом на последнее лечение было СД, длительность которого не превышала 6 месяцев после последней дозы.

2. Не подходит для аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) или при рефрактерности к ТГСК, включая:

Прогрессирование заболевания или рецидив в течение 12 месяцев или менее (рецидив должен быть подтвержден биопсией) после лечения АТСК, или; Пациенты, соглашающиеся на корректирующее лечение после ТГСК, не должны иметь ответа или рецидива после последнего лечения.

• Пациенты, которые ранее получали терапию ≥2 линий, включая как минимум:

  1. Схема химиотерапии, содержащая антрациклины
  2. Пациенты с трансформированной DLBCL из фолликулярной лимфомы должны ранее получать химиотерапию по поводу фолликулярной лимфомы и иметь рефрактерное заболевание после трансформации в DLBCL.
• Пациенты с лимфомой с двойным и тройным ударом, которые не отвечают на лечение второй линии, где двойной/тройной удар определяется как:

Обнаружение клеток лимфомы с транслокацией гена C-MYC, сопровождаемой транслокацией гена BCL-2 и/или транслокацией гена BCL-6, с помощью хромосомной или FISH-технологии.

• Экспрессия CD19 была положительной по данным иммуногистохимии или проточной цитометрии (до взятия периферической крови примите результаты исследования этих мононуклеаров периферической крови или предыдущий отчет из больницы третичного уровня A)
• По крайней мере, одно измеримое поражение на исходном уровне в соответствии с рекомендациями по первоначальной оценке, стадированию и оценке ответа на ходжкинскую и неходжкинскую лимфому (издание 2014 г.)
• Ожидаемое время выживания более 12 недель.
• Исходный балл ECOG составлял 0 или 1.

• Функция органа:

  1. Функция почек определяется как:

     Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​раза выше ВГН или; Скорость клубочковой фильтрации (СКФ), оцененная по формуле MDRD, составила ≥60 м/мин/1,73 м2; [рСКФ=186×(возраст)-0,203×SCr- 1,154(мг/дл), для женщин результат составил ×0,742]

  2. Функция печени определяется как:

     АЛТ≤5 раз ВГН и; Пациенты с общим билирубином <2,0 мг/дл, за исключением пациентов с синдромом Жильбера-Мейленграхта. Были включены пациенты с синдромом Жильбера-Мейленграхта с общим билирубином в 3,0 раза выше верхней границы нормы и прямым билирубином в 1,5 раза выше верхней границы нормы.

  3. Функция легких: одышка 1 степени по шкале CTCAE и насыщение крови кислородом (SaO2) ≥91% в воздушной среде помещений.
• Гемодинамическую стабильность определяли с помощью эхокардиографии или многоканальной радионуклидной ангиографии (МУГА) при ФВЛЖ ≥45%.

• Пациенты, применяющие следующие препараты, должны соответствовать следующим условиям:

  1. Стероиды: Терапевтические дозы стероидов необходимо прекратить за 2 недели до инфузии Meta10-19. Однако разрешены физиологические заместительные дозы стероидов, гидрокортизона или его эквивалента <6–12 мг/мм2/день.
  2. Иммуносупрессивный препарат: прием любого иммунодепрессанта необходимо прекратить за ≥4 недель до подписания информированного согласия.
  3. Антипролиферативная терапия в дополнение к предварительной химиотерапии за 2 недели до инфузии Meta10-19.
  4. Лечение заболеваний ЦНС необходимо прекратить за 1 неделю до инфузии Мета10-19 (например, интратекальный метотрексат).
• Пациент выздоровел от токсичности предыдущего лечения, то есть степень токсичности CTCAE меньше 1 (исключением является специфическая токсичность 2 степени или ниже, например, выпадение волос, которое, по мнению исследователей, не подлежит восстановлению в короткий период времени) подходит для предварительной химиотерапии и CAR Т-клеточной терапии.
• Женщины детородного возраста и все пациенты мужского пола должны дать согласие на использование эффективной контрацепции в течение как минимум 12 месяцев после инфузии Meta10-19 и до тех пор, пока два последовательных ПЦР-теста не покажут отсутствие CAR Т-клеток in vivo.

Критерий исключения:

• Пациенты с настоящими или в анамнезе заболеваниями центральной нервной системы, такими как судороги, цереброваскулярная ишемия/кровоизлияние, деменция, заболевание мозжечка или любое аутоиммунное заболевание с поражением ЦНС.
• Пациенты с историей аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
• Пациенты, получившие химиотерапию, отличную от предварительной химиотерапии, в течение 2 недель до инфузии Meta10-19.
• Пациенты, принимавшие участие в других клинических исследованиях в течение 30 дней до включения в исследование.
• Пациенты с активным гепатитом В (определяется как положительный поверхностный антиген гепатита В или положительный результат на ядро ​​антител к вирусу гепатита В, сопутствующий уровень ДНК вируса гепатита В > 1000 копий/мл) или гепатит С (положительный РНК ВГС)
• Пациенты с положительными антителами к ВИЧ или положительными антителами к бледной трепонеме
• Пациенты с неконтролируемыми острыми опасными для жизни бактериальными, вирусными или грибковыми инфекциями (например, положительные результаты посева крови менее чем за 72 часа до инфузии Meta10-19)
• Пациенты с нестабильной стенокардией и/или инфарктом миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование.

• В список могут быть включены пациенты с другими злокачественными новообразованиями в анамнезе, но со следующими состояниями:

  1. Адекватно пролеченная базально- или плоскоклеточная карцинома (требующая адекватного заживления ран перед подписанием информированного согласия);
  2. Карцинома in situ (DCIS) рака шейки матки или молочной железы, прошедшая терапевтическое лечение, не имела признаков рецидива в течение как минимум 3 лет до подписания информированного согласия.
  3. Первичное злокачественное новообразование полностью удалено и находится в полной ремиссии в течение ≥5 лет.
• Женщины, беременные или кормящие грудью (тесты на беременность для женщин детородного возраста положительные)
• Пациенты с активными нейроаутоиммунными или воспалительными состояниями (например, синдром Гийена-Барре, боковой амиотрофический склероз);
• Другие состояния, которые, по мнению исследователя, не должны участвовать в этом клиническом исследовании, например, плохое соблюдение режима лечения.