SGLT-2-estäjien vaikutus epikardiaaliseen rasvakudokseen ja sydämen toimintaan T2DM-potilailla, joilla on CAD (EpiCAD) (EpiCAD)

Tyypin 2 diabetes mellitus (T2DM) on krooninen aineenvaihduntahäiriö, joka vaikuttaa vähintään 90 %:iin diabetesta sairastavista väestöstä maailmanlaajuisesti (Bhupathiraju & Hu, 2016). T2DM on sairaus, jolle on ominaista insuliiniresistenssi, riittämätön insuliinin tuotanto ja mahdollinen haiman beetasolujen vajaatoiminta (Cantley & Ashcroft, 2015). T2DM:n maailmanlaajuinen esiintyvyys on kasvanut tasaisesti, ja arviolta 463 miljoonaa ihmistä kärsii T2DM:stä vuonna 2019 ja määrän ennustetaan kasvavan 15,7 % vuonna 2030 (Saeedi et al., 2019). T2DM lisääntyy myös hälyttävää vauhtia Malesiassa, ja vuodesta 2019 (Akhtar et al., 2022) noin 3,5 miljoonalla (17,5 %) malesialaisella todettiin T2DM, jonka määrä kaksinkertaistui vuodesta 1996 (8,3 %) (Zhu et al. ., 2019).

Ilmeisesti T2DM-potilaat ovat alttiita erilaisille lyhyt- ja pitkäaikaisille komplikaatioille, ja sydän- ja verisuonitauti (CVD) on T2DM-potilaiden pääasiallinen kuolinsyy (Raghavan et al., 2019), ja T2DM:n on osoitettu lyhentävän elinajanodotetta. 10 vuoden kuluttua sydän- ja verisuonitautien aiheuttamasta puolesta kuolleisuudesta (Einarson et al., 2018). Vaikka T2DM:n ja CVD:n välillä on läheinen yhteys, etiologia on monimutkainen ja edelleen merkittävä tutkimusaihe. Liikalihavuus, joka perinteisesti määritellään ylipainoksi ja lihavuudeksi, liittyy läheisesti T2DM:n patogeneesiin. T2DM:ään liittyvä liikalihavuus liittyy joukkoon metabolisia ja biokemiallisia poikkeavuuksia, joissa insuliiniresistenssi on keskeinen näiden häiriöiden edistämisessä. Se voi ilmetä erilaisissa patofysiologisissa tiloissa, mukaan lukien hyperglykemia, aterogeeninen dyslipidemia, tulehdus ja endoteelin toimintahäiriö (Galicia-Garcia et al., 2020). Näiden patologisten tilojen on osoitettu pahentavan sydän- ja verisuonitautien etenemistä; ja maailmanlaajuisen systemaattisen katsauksen mukaan T2DM-potilailla oli 10 % suurempi riski sairastua sepelvaltimotautiin (CAD), noin 50 % suurempi riski saada sydäninfarkti (MI) ja aivohalvaus sekä hämmästyttävän 112 % suurempi riski sairastua sydämen vajaatoimintaan. (Einarson ym., 2018).

Uuden lääkehoidon löytäminen T2DM:ään liittyvien komplikaatioiden vähentämiseksi on tuonut maailmanlaajuista huomiota natrium-glukoosi-kokuljettaja 2:n (SGLT-2) estäjiin, suhteellisen uuteen diabeteksen hoitoon. SGLT-2-inhibiittori saa aikaan hypoglykeemisen vaikutuksensa estämällä ensisijaisesti glukoosin reabsorption munuaisen proksimaalisessa kierteisessä tubuluksessa, mikä johtaa myöhemmin glykosuriaan. Tämä puolestaan ​​edistää lipidien hyödyntämistä energiantuotannossa vastauksena korkeaan glukoosihäviöön, joka muistuttaa pitkittynyttä paastotilaa (Ferrannini et al., 2016; Yokono et al., 2014; Zaccardi et al., 2016). Näistä metabolisista muutoksista johtuen SGLT-2:n estäjien kerrotaan aiheuttavan painonpudotusta, koska ne voivat vähentää viskeraalista ja ihonalaista rasvakudosten kertymistä (Bramante et al., 2020; Pereira & Eriksson, 2019). Ilmeisesti Zinman et al. (2016) raportoivat merkittävästä sydän- ja verisuonisairauksien kuolleisuuden vähenemisestä ja pienentyneestä sairaalahoidon ja uudelleen sairaalahoidon riskistä sydämen vajaatoiminnan vuoksi T2DM-potilailla, jotka saavat SGLT-2-estäjiä. Lisäksi yksi meta-analyysi, jonka ovat suorittaneet Zheng et ai. (2018) osoittivat myös, että SGLT-2-estäjät pystyvät vähentämään kaikista syistä johtuvaa kuolleisuutta T2DM-potilailla, joilla on CAD. Siten uusi näyttö viittaa siihen, että SGLT-2-estäjät pystyvät vähentämään sydän- ja verisuonitapahtumien esiintymistä T2DM-potilailla, ja ne liittyvät läheisesti heidän kykyynsä vähentää rasvapitoisuutta (Scheen, 2014).

Koska SGLT-2-estäjien epäsuora kohde on rasvaisuuden vähentäminen, rasvakudosmittausten osoitettiin myös olevan tärkeä indikaattori SGLT-2-estäjien tehokkuudesta. Singhin et al. (2007), sisäelinten rasvakudos (VAT), joka ympäröi kehon onteloiden sisäelimiä, voisi ennustaa ei-toivotun metabolisen ja kardiovaskulaarisen riskin kerrostumisen. Tästä syystä epikardiaalisen rasvakudoksen (EAT), sydäntä ympäröivän viskeraalisen rasvan tyyppiä, jota syöttävät sepelvaltimoiden päähaarat, tutkitaan yhä enemmän SGLT-2-estäjien tehon mittauspisteenä (Sato et al., 2018). Yagi et ai., 2017).

EAT on peräisin splanchnopleurisesta mesodermista, jossa sikiö on samanlainen kuin intraabdominaalinen rasvakudos ja tuottaa aktiivisesti lukuisia metabolisen homeostaasin kannalta välttämättömiä sytokiinejä (Muñoz et al., 2014). Fysiologisesti normaali EAT-jakauma vaaditaan suojaavan fysiologisen roolin tarjoamiseksi sydämelle (Iacobellis et al., 2008). Normaalin EAT-paksuuden on raportoitu olevan 4,5–7,0 mm (Iacobellis et al., 2008). Fysiologisesti normaali EAT-paksuus tarjoaa suojaavan metabolisen ja termogeenisen toiminnan sekä sydän- että sepelvaltimoille (Wu et al., 2017; Iacobellis & Willens, 2009). EAT tuottaa myös adipokiineja, signaaliproteiinia, joka säätelee lipidi- ja glukoosi-insuliiniaineenvaihduntaa sydämessä (Talman et al., 2014; Wu et al., 2017). Liiallisen EAT-varaston on kuitenkin oletettu osallistuvan sepelvaltimotaudin patogeneesiin ja etenemiseen, jolloin tulehdusvälittäjiä vapautuu, mikä saa aikaan ateroskleroottisen prosessin useiden parakriinisten mekanismien kautta (Alexopoulos et al., 2010). Aineenvaihduntahäiriöiden lisäksi on olemassa erilaisia ​​tekijöitä, jotka voivat vaikuttaa EAT:n paksuuteen, mukaan lukien ikä, sukupuoli, rotu ja etnisyys (Lima-Martínez et al., 2014; Verma et al., 2017). Koska sydän- ja verisuoniriskin arviointi on merkitsevästi merkityksellinen EAT:lla verrattuna muihin viskeraalisiin rasvoihin, SGLT-2:n liikalihavuutta estävä vaikutus EAT:n kertymiseen voi toimia merkittävänä kardiovaskulaarisen ennustajana T2DM-potilailla (Sato et al., 2018; Yagi et al. al., 2017). On ilmeistä, että SGLT-2-estäjien merkittävän metabolisen vaikutuksensa vuoksi on myös osoitettu vähentävän viskeraalisen rasvakudoksen määrää kaloreita eliminoimalla ja siten vähentävän EAT:tä useissa pilottitutkimuksissa (Fukuda et al. 2017; Braha et al. al. 2019; Yagi ym. 2017).

Koska EAT on anatomisesti lähellä sydäntä, sen ehdotetaan nyt olevan merkityksellisempi sydän- ja verisuoniriskin arvio kuin muiden sisäelinten rasvavarastot, ja useat uudet tutkimukset ovat osoittaneet, että EAT liittyy lisääntyneeseen sepelvaltimon kalkkiutumiseen (Mancio et al., 2017). Samanaikaisesti UMMC-kardiologiapotilailla suoritettu alustava tutkimuksemme osoitti, että CAD-potilailla on huomattavasti paksumpi EAT ja se korreloi positiivisesti BMI: n kanssa. Ottaen huomioon SGLT-2-estäjien kasvava rooli liikalihavuuden hoidossa, sen vaikutusta viskeraalisen rasvan vähentämiseen, erityisesti EAT:hen, tutkitaan yhä enemmän. Mutta sen rooli erityisesti T2DM:ssä ja sen kehittäminen terapeuttiseksi kohteeksi sydän- ja verisuonitautiriskin vähentämiseksi korkean riskin väestössämme paikallisessa kliinisessä ympäristössämme on vähemmän ymmärretty. Siksi tämän tutkimuksen tavoitteena on tutkia SGLT-2-estäjien vaikutusta T2DM-potilaiden EAT-paksuuteen, aineenvaihduntatuloksiin ja myöhemmin sydämen toimintaan.

Vielä tärkeämpää on, että tällä hetkellä ei ole olemassa tutkimuksia, jotka raportoivat EAT-jakaumasta muiden sydämen toimintaparametrien kanssa malesialaisten keskuudessa ja sen kliinistä merkitystä paikallisessa kliinisessä ympäristössä. Alustava tutkimuksemme UMMC-kardiologiapotilaista osoitti myös, että malaijilaisilla miehillä on huomattavasti paksumpi EAT verrattuna muihin etnisiin ryhmiin. Itse asiassa koko kehon rasvan ja varastokohtaisen rasvaisuuden mittaukset paljastavat erilaiset etniset mallit, jotka voivat viitata erilaisiin terveysvaikutuksiin (Staiano et al., 2013), erityisesti monietnisten malesialaisten keskuudessa. Lisäksi EAT-paksuuden ja sydämen toiminnan välisiä yhteyksiä etnisesti monimuotoisten malesialaisten T2DM-potilaiden välillä, jotka saavat SGLT-2-estäjiä, ei ole vielä tutkittu. Näin ollen nykyinen tutkimus toivoo saavansa johtopäätöksen todisteiden välisen yhteyden EAT:n ja sydämen toiminnan välillä T2DM-potilaalla, jolla on CAD ja jotka saivat SGLT-2-estäjiä.