Effekten av SGLT-2-hemmere på epikardielt fettvev og hjertefunksjon hos T2DM-pasienter med CAD (EpiCAD) (EpiCAD)

Type 2 diabetes mellitus (T2DM) er en kronisk metabolsk lidelse som påvirker minst 90 % av befolkningen med diabetes globalt (Bhupathiraju & Hu, 2016). T2DM er en lidelse preget av insulinresistens, utilstrekkelig insulinproduksjon og eventuell svikt i bukspyttkjertelen (Cantley & Ashcroft, 2015). Den globale utbredelsen av T2DM har økt jevnt og trutt, med et estimat på 463 millioner individer som led av T2DM i 2019 og antallet anslås å øke med 15,7 % i 2030 (Saeedi et al., 2019). T2DM øker også med en alarmerende hastighet i Malaysia, og fra og med 2019 (Akhtar et al., 2022) ble omtrent 3,5 millioner (17,5%) malaysere diagnostisert med T2DM, som doblet seg siden 1996 (8,3%) (Zhu et al. ., 2019).

T2DM-pasienter er tydeligvis disponert for ulike former for både kort- og langsiktige komplikasjoner, med kardiovaskulær sykdom (CVD) som hovedårsak til død blant T2DM-pasienter (Raghavan et al., 2019), T2DM har vist seg å redusere forventet levealder med 10 år med CVD ansvarlig for halvparten av dødeligheten (Einarson et al., 2018). Selv om det er etablert en nær kobling mellom T2DM og CVD, er etiologien kompleks og er fortsatt et viktig forskningstema. Fedme, tradisjonelt definert som overflødig kroppsvekt og overvekt, er nært knyttet til patogenesen til T2DM. Fedme assosiert med T2DM er knyttet til en klynge av metabolske og biokjemiske abnormiteter med insulinresistens sentralt i å fremme disse forstyrrelsene. Det kan manifestere seg i forskjellige patofysiologiske tilstander som inkluderer hyperglykemi, aterogen dyslipidemi, betennelse og endotel dysfunksjon (Galicia-Garcia et al., 2020). Disse patologiske tilstandene har vist seg å forverre progresjonen av CVD; og ifølge en global systematisk oversikt hadde pasienter med T2DM en 10 % større risiko for koronararteriesykdom (CAD), ca. 50 % høyere risiko for å utvikle hjerteinfarkt (MI) og hjerneslag, og svimlende 112 % økt risiko for hjertesvikt (Einarson et al., 2018).

Oppdagelsen av ny farmakoterapi for å redusere komplikasjoner assosiert med T2DM har brakt global oppmerksomhet til natrium-glukose co-transporter 2 (SGLT-2) hemmere, en relativt ny anti-diabetisk medisin. SGLT-2-hemmeren utøver sin hypoglykemiske virkning ved først og fremst å blokkere reabsorpsjon av glukose i den proksimale innviklede tubulus av nyren, som deretter fører til glykosuri. Dette fremmer i sin tur bruken av lipider for energiproduksjon som svar på høyt tapt glukose som ligner forlenget fastetilstand (Ferrannini et al., 2016; Yokono et al., 2014; Zaccardi et al., 2016). På grunn av disse metabolske endringene induserer SGLT-2-hemmere vekttap på grunn av dens evne til å redusere opphopning av visceralt og subkutant fettvev (Bramante et al., 2020; Pereira & Eriksson, 2019). Tydeligvis, en klinisk studie utført av Zinman et al. (2016) rapporterte bemerkelsesverdig reduksjon av kardiovaskulær-relatert dødelighet, og redusert risiko for sykehusinnleggelse og re-hospitalisering for hjertesvikt hos T2DM-pasienter som fikk SGLT-2-hemmere. I tillegg har en metaanalyse utført av Zheng et al. (2018) viste også at SGLT-2-hemmere er i stand til å redusere dødelighet av alle årsaker hos T2DM-pasienter med CAD. Således antydet nye bevis at SGLT-2-hemmere er i stand til å redusere forekomsten av kardiovaskulære hendelser hos T2DM-pasienter, og nært knyttet til deres evne til å redusere fettinnholdet (Scheen, 2014).

Siden det indirekte målet for SGLT-2-hemmere er mot reduksjon av fett, ble fettvevsmålinger også vist å være en viktig indikator på effektiviteten av SGLT-2-hemmere. I følge Singh et al. (2007), visceralt fettvev (VAT) som omgir de indre organene i kroppshulene, kan forutsi en uønsket metabolsk og kardiovaskulær risikostratifisering. Av denne grunn blir epikardielt fettvev (EAT), en type visceralt fett som omgir hjertet levert av hovedgrener av koronarkar, i økende grad studert for å være målepunktet for effekten av SGLT-2-hemmere (Sato et al., 2018) ; Yagi et al., 2017).

EAT stammer fra splanchnopleuric mesoderm, der embryonisk lik intraabdominalt fettvev og aktivt produserer mange cytokiner som er essensielle for metabolsk homeostase (Muñoz et al., 2014). Fysiologisk er normal EAT-fordeling nødvendig for å gi hjertet en beskyttende fysiologisk rolle (Iacobellis et al., 2008). Normal EAT-tykkelse er rapportert å være mellom 4,5 mm og 7,0 mm (Iacobellis et al., 2008). Fysiologisk sett gir normal EAT-tykkelse beskyttende metabolsk og termogen funksjon mot både myokard og koronararterier (Wu et al., 2017; Iacobellis & Willens, 2009). EAT produserer også adipokiner, et signalprotein som regulerer lipid- og glukose-insulinmetabolismen i hjertet (Talman et al., 2014; Wu et al., 2017). Imidlertid har overdreven EAT-depot blitt antatt å være involvert i patogenesen og progresjonen av koronararteriesykdom, med frigjøring av inflammatoriske mediatorer som ansporer den aterosklerotiske prosessen gjennom flere parakrine mekanismer (Alexopoulos et al., 2010). Bortsett fra metabolske forstyrrelser, er det ulike determinanter som kan bidra til EAT-tykkelse, inkludert alder, kjønn, rase og etnisitet (Lima-Martínez et al., 2014; Verma et al., 2017). Gitt at estimeringen av kardiovaskulær risiko er signifikant relevant med EAT sammenlignet med annet visceralt fett, kan SGLT-2 anti-fedmeeffekten på EAT-akkumulering tjene som en signifikant kardiovaskulær prediktor hos T2DM-pasienter (Sato et al., 2018; Yagi et al. al., 2017). På grunn av sin betydelige metabolske effekt har SGLT-2-hemmere tydeligvis også vist seg å redusere mengden visceralt fettvev ved kalorieliminering og dermed redusere EAT i flere pilotstudier (Fukuda et al. 2017; Braha et al. al. 2019; Yagi et al. 2017).

Gitt sin anatomiske nærhet til hjertet, er EAT nå foreslått å være mer relevant kardiovaskulær risikoestimering enn andre viscerale fettdepoter, med flere nye studier har vist at EAT er assosiert med økt koronarforkalkning (Mancio et al., 2017). Parallelt med dette indikerte vår foreløpige studie fra UMMC kardiologipasienter at pasienter med CAD har betydelig tykkere EAT, og positivt korrelert med BMI. Gitt den nye rollen til SGLT-2-hemmere som behandling for fedme, blir dens effekt på å redusere visceralt fett, spesielt på EAT, i økende grad studert. Men dens rolle spesifikt i T2DM og hvordan den kan utvikles som et terapeutisk mål for å redusere CVD-risiko blant vår høyrisikopopulasjon i vår lokale kliniske setting er mindre forstått. Derfor er målet med denne studien å undersøke effekten av SGLT-2-hemmere på EAT-tykkelse, metabolske utfall og påfølgende hjertefunksjon hos T2DM-pasienter.

Mer signifikant er det for tiden ingen eksisterende studier som rapporterer EAT-fordelingen med andre hjertefunksjonsparametere blant malaysiske og dens kliniske implikasjon i den lokale kliniske setting. Vår foreløpige studie fra UMMC kardiologipasienter indikerte også at malaysiske menn har betydelig tykkere EAT sammenlignet med andre etnisiteter. Faktisk avslører målinger av totalt kroppsfett og depotspesifikk overvekt distinkte etniske mønstre, som kan gi ulike helseimplikasjoner (Staiano et al., 2013), spesielt blant malaysere med flere etniske grupper. I tillegg er assosiasjonene mellom EAT-tykkelse og hjertefunksjon blant etnisk mangfoldige malaysiske T2DM-pasienter som mottar SGLT-2-hemmere ennå ikke undersøkt. Dermed håper den nåværende studien å konkludere koblingen av bevis mellom EAT og hjertefunksjon hos T2DM-pasienter med CAD som mottok SGLT-2-hemmere.