Effekten af ​​SGLT-2-hæmmere på epikardiet fedtvæv og hjertefunktion hos T2DM-patienter med CAD (EpiCAD) (EpiCAD)

Type 2-diabetes mellitus (T2DM) er en kronisk metabolisk lidelse, der påvirker mindst 90 % af befolkningen med diabetes globalt (Bhupathiraju & Hu, 2016). T2DM er en lidelse karakteriseret ved insulinresistens, utilstrækkelig insulinproduktion og eventuel beta-cellesvigt i bugspytkirtlen (Cantley & Ashcroft, 2015). Den globale udbredelse af T2DM har været støt stigende med et estimat på 463 millioner individer, der lider af T2DM i 2019 og tallet forventes at stige med 15,7 % i 2030 (Saeedi et al., 2019). T2DM stiger også med en alarmerende hastighed i Malaysia, og fra 2019 (Akhtar et al., 2022) blev ca. 3,5 millioner (17,5 %) malaysere diagnosticeret med T2DM, hvilket er fordoblet i antal siden 1996 (8,3 %) (Zhu et al. ., 2019).

T2DM-patienter er tydeligvis disponerede for forskellige former for både kort- og langsigtede komplikationer, hvor hjerte-kar-sygdomme (CVD) er den vigtigste dødsårsag blandt T2DM-patienter (Raghavan et al., 2019), T2DM har vist sig at reducere den forventede levetid med 10 år med CVD ansvarlig for halvdelen af ​​dødeligheden (Einarson et al., 2018). Selvom der er etableret en tæt forbindelse mellem T2DM og CVD, er ætiologien kompleks og forbliver et væsentligt forskningsemne. Fedme, der traditionelt defineres som overskydende kropsvægt og fedme, er tæt forbundet med patogenesen af ​​T2DM. Fedme forbundet med T2DM er forbundet med en klynge af metaboliske og biokemiske abnormiteter med insulinresistens centralt for at fremme disse forstyrrelser. Det kan manifestere sig i forskellige patofysiologiske tilstande, som omfatter hyperglykæmi, atherogen dyslipidæmi, inflammation og endotel dysfunktion (Galicia-Garcia et al., 2020). Disse patologiske tilstande har vist sig at forværre progressionen af ​​CVD; og ifølge en global systematisk gennemgang havde patienter med T2DM en 10 % større risiko for koronararteriesygdom (CAD), ca. 50 % højere risiko for at udvikle myokardieinfarkt (MI) og slagtilfælde og en svimlende 112 % øget risiko for hjertesvigt (Einarson et al., 2018).

Opdagelsen af ​​ny farmakoterapi til at reducere komplikationer forbundet med T2DM har bragt global opmærksomhed til natrium-glucose co-transporter 2 (SGLT-2) hæmmere, et relativt nyt antidiabetisk lægemiddel. SGLT-2-hæmmeren udøver sin hypoglykæmiske virkning ved primært at blokere glukosereabsorptionen i nyrernes proksimale indviklede tubuli, hvilket efterfølgende fører til glykosuri. Dette fremmer igen udnyttelsen af ​​lipider til energiproduktion som reaktion på højt tabt glukose, der ligner langvarig fastetilstand (Ferrannini et al., 2016; Yokono et al., 2014; Zaccardi et al., 2016). På grund af disse metaboliske ændringer inducerer SGLT-2-hæmmere efter sigende vægttab på grund af dets evne til at reducere akkumulering af visceralt og subkutant fedtvæv (Bramante et al., 2020; Pereira & Eriksson, 2019). Et klinisk forsøg udført af Zinman et al. (2016) rapporterede en bemærkelsesværdig reduktion af kardiovaskulær-relateret dødelighed og nedsat risiko for hospitalsindlæggelse og genindlæggelse for hjertesvigt hos T2DM-patienter, der fik SGLT-2-hæmmere. Derudover er en meta-analyse udført af Zheng et al. (2018) viste også, at SGLT-2-hæmmere er i stand til at reducere dødeligheden af ​​alle årsager hos T2DM-patienter med CAD. Nye beviser tydede således på, at SGLT-2-hæmmere er i stand til at reducere forekomsten af ​​kardiovaskulære hændelser hos T2DM-patienter og er tæt forbundet med deres evne til at reducere fedtindholdet (Scheen, 2014).

Da det indirekte mål for SGLT-2-hæmmere er mod reduktion af fedt, blev målinger af fedtvæv også vist at være en vigtig indikator for SGLT-2-hæmmeres effektivitet. Ifølge Singh et al. (2007), visceralt fedtvæv (moms), som omgiver de indre organer i kropshulrum, kunne forudsige en uønsket metabolisk og kardiovaskulær risikostratificering. Af denne grund er epikardiet fedtvæv (EAT), en type visceralt fedt, der omgiver hjertet, forsynet af hovedgrene af koronarkar, i stigende grad undersøgt for at være målepunktet for effektiviteten af ​​SGLT-2-hæmmere (Sato et al., 2018) ; Yagi et al., 2017).

EAT stammer fra splanchnopleurisk mesoderm, hvor embryonalt ligner intraabdominalt fedtvæv og aktivt producerer adskillige cytokiner, der er essentielle for metabolisk homeostase (Muñoz et al., 2014). Fysiologisk kræves normal EAT-fordeling for at give hjertet en beskyttende fysiologisk rolle (Iacobellis et al., 2008). Normal EAT-tykkelse er rapporteret at være mellem 4,5 mm og 7,0 mm (Iacobellis et al., 2008). Fysiologisk giver normal EAT-tykkelse en beskyttende metabolisk og termogen funktion mod både myokardium og kranspulsårer (Wu et al., 2017; Iacobellis & Willens, 2009). EAT producerer også adipokiner, et signalprotein, der regulerer lipid- og glucose-insulin-metabolismen i hjertet (Talman et al., 2014; Wu et al., 2017). Imidlertid er overdreven EAT-depot blevet antaget at være involveret i patogenesen og progressionen af ​​koronararteriesygdom, med frigivelse af inflammatoriske mediatorer, som ansporer den aterosklerotiske proces gennem flere parakrine mekanismer (Alexopoulos et al., 2010). Ud over metaboliske lidelser er der forskellige determinanter, der kan bidrage til EAT-tykkelse, herunder alder, køn, race og etnicitet (Lima-Martínez et al., 2014; Verma et al., 2017). I betragtning af at estimeringen af ​​kardiovaskulær risiko er signifikant relevant med EAT sammenlignet med andet visceralt fedt, kan SGLT-2 anti-fedme-effekten på EAT-akkumulering tjene som en signifikant kardiovaskulær prædiktor hos T2DM-patienter (Sato et al., 2018; Yagi et al. al., 2017). På grund af dens betydelige metaboliske effekt har SGLT-2-hæmmere åbenbart også vist sig at reducere mængden af ​​visceralt fedtvæv ved kalorieliminering og derved reducere EAT i flere pilotundersøgelser (Fukuda et al. 2017; Braha et al. al. 2019; Yagi et al. 2017).

På grund af dets anatomiske nærhed til hjertet foreslås EAT nu at være mere relevant kardiovaskulær risikovurdering end andre viscerale fedtdepoter, med flere nye undersøgelser har vist, at EAT er forbundet med øget koronararterieforkalkning (Mancio et al., 2017). Parallelt med dette indikerede vores foreløbige undersøgelse fra UMMC kardiologiske patienter, at patienter med CAD har signifikant tykkere EAT og positivt korreleret med BMI. I betragtning af den nye rolle, som SGLT-2-hæmmere spiller som behandling af fedme, undersøges dets effekt med hensyn til at reducere visceralt fedt, især på EAT, i stigende grad. Men dets rolle specifikt i T2DM, og hvordan det kan udvikles som et terapeutisk mål for at reducere CVD-risikoen blandt vores højrisikopopulation i vores lokale kliniske omgivelser, er mindre kendt. Derfor er formålet med denne undersøgelse at undersøge effekten af ​​SGLT-2-hæmmere på EAT-tykkelse, metaboliske udfald og efterfølgende hjertefunktion hos T2DM-patienter.

Mere signifikant er der i øjeblikket ingen eksisterende undersøgelser, der rapporterer EAT-fordelingen med andre hjertefunktionsparametre blandt malaysiske og dens kliniske implikation i det lokale kliniske miljø. Vores foreløbige undersøgelse fra UMMC kardiologiske patienter indikerede også, at malaysiske mænd har signifikant tykkere EAT sammenlignet med andre etniciteter. Faktisk afslører målinger af samlet kropsfedt og depot-specifik adiposititet distinkte etniske mønstre, som kan varsle forskellige sundhedsmæssige konsekvenser (Staiano et al., 2013), især blandt multietniske malaysere. Derudover er sammenhængene mellem EAT-tykkelse og hjertefunktion blandt etnisk-diverse malaysiske T2DM-patienter, der modtager SGLT-2-hæmmere, endnu ikke undersøgt. Den nuværende undersøgelse håber således at konkludere sammenhængen mellem EAT og hjertefunktion hos T2DM-patienter med CAD, der modtog SGLT-2-hæmmere.