Wpływ inhibitorów SGLT-2 na nasierdziową tkankę tłuszczową i czynność serca u pacjentów z T2DM i CAD (EpiCAD) (EpiCAD)

Cukrzyca typu 2 (T2DM) to przewlekłe zaburzenie metaboliczne dotykające co najmniej 90% populacji chorych na cukrzycę na całym świecie (Bhupathiraju i Hu, 2016). T2DM to zaburzenie charakteryzujące się insulinoopornością, niewystarczającą produkcją insuliny i ostateczną niewydolnością komórek beta trzustki (Cantley i Ashcroft, 2015). Częstość występowania T2DM na świecie stale rośnie i szacuje się, że w 2019 r. na T2DM cierpiało 463 miliony osób. przewiduje się, że w 2030 r. liczba ta wzrośnie o 15,7% (Saeedi i in., 2019). T2DM również rośnie w zastraszającym tempie w Malezji i od 2019 r. (Akhtar i in., 2022) u około 3,5 miliona (17,5%) Malezyjczyków zdiagnozowano T2DM, a liczba ta podwoiła się od 1996 r. (8,3%) (Zhu i in. ., 2019).

Ewidentnie pacjenci z T2DM są predysponowani do różnych postaci zarówno krótko-, jak i długotrwałych powikłań, przy czym główną przyczyną zgonów wśród pacjentów z T2DM są choroby sercowo-naczyniowe (CVD) (Raghavan i in., 2019). Wykazano, że T2DM skraca oczekiwaną długość życia o 10 lat z chorobami układu krążenia odpowiedzialnymi za połowę śmiertelności (Einarson i in., 2018). Chociaż ustalono ścisły związek pomiędzy T2DM i CVD, etiologia jest złożona i pozostaje istotnym tematem badań. Otyłość, tradycyjnie definiowana jako nadmierna masa ciała i otyłość, jest ściśle powiązana z patogenezą T2DM. Otyłość związana z T2DM jest powiązana z zespołem zaburzeń metabolicznych i biochemicznych, a insulinooporność jest główną przyczyną tych zaburzeń. Może objawiać się różnymi stanami patofizjologicznymi, do których zalicza się hiperglikemię, dyslipidemię aterogenną, zapalenie i dysfunkcję śródbłonka (Galicia-Garcia i in., 2020). Wykazano, że te stany patologiczne nasilają postęp CVD; Według globalnego przeglądu systematycznego u pacjentów z T2DM ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej (CAD) było o 10% wyższe, o około 50% wyższe ryzyko zawału mięśnia sercowego (MI) i udaru mózgu oraz oszałamiająco zwiększone o 112% ryzyko niewydolności serca (Einarson i in., 2018).

Odkrycie nowej farmakoterapii w celu ograniczenia powikłań związanych z T2DM zwróciło uwagę świata na inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT-2), stosunkowo nowy lek przeciwcukrzycowy. Inhibitor SGLT-2 wywiera działanie hipoglikemizujące przede wszystkim poprzez blokowanie wchłaniania zwrotnego glukozy w kanaliku proksymalnym krętym nerki, co w konsekwencji prowadzi do cukromoczu. To z kolei sprzyja wykorzystaniu lipidów do produkcji energii w odpowiedzi na dużą utratę glukozy, przypominającą długotrwały stan postu (Ferrannini i in., 2016; Yokono i in., 2014; Zaccardi i in., 2016). Według doniesień, ze względu na te zmiany metaboliczne, inhibitory SGLT-2 powodują utratę masy ciała ze względu na ich zdolność do zmniejszania akumulacji trzewnej i podskórnej tkanki tłuszczowej (Bramante i in., 2020; Pereira i Eriksson, 2019). Najwyraźniej badanie kliniczne przeprowadzone przez Zinmana i wsp. (2016) odnotowali znaczną redukcję śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zmniejszone ryzyko hospitalizacji i ponownej hospitalizacji z powodu niewydolności serca u pacjentów z T2DM otrzymujących inhibitory SGLT-2. Ponadto jedna metaanaliza przeprowadzona przez Zhenga i in. (2018) wykazali również, że inhibitory SGLT-2 są w stanie zmniejszyć śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny u pacjentów z T2DM i CAD. Zatem pojawiające się dowody sugerują, że inhibitory SGLT-2 mogą zmniejszać występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z T2DM i są ściśle powiązane z ich zdolnością do zmniejszania zawartości tłuszczu (Scheen, 2014).

Ponieważ pośrednim celem inhibitorów SGLT-2 jest redukcja tkanki tłuszczowej, wykazano również, że pomiary tkanki tłuszczowej są ważnym wskaźnikiem skuteczności inhibitorów SGLT-2. Według Singha i in. (2007), trzewna tkanka tłuszczowa (VAT), która otacza narządy wewnętrzne jam ciała, może przewidzieć niepożądaną stratyfikację ryzyka metabolicznego i sercowo-naczyniowego. Z tego powodu coraz częściej bada się nasierdziową tkankę tłuszczową (EAT), rodzaj trzewnej tkanki tłuszczowej otaczającej serce, dostarczanej przez główne gałęzie naczyń wieńcowych, jako punkt pomiaru skuteczności inhibitorów SGLT-2 (Sato i in., 2018). ; Yagi i in., 2017).

EAT pochodzi z mezodermy splanchnopleurycznej, która embrionalnie jest podobna do śródbrzusznej tkanki tłuszczowej i aktywnie wytwarza liczne cytokiny niezbędne dla homeostazy metabolicznej (Muñoz i in., 2014). Z fizjologicznego punktu widzenia normalny rozkład EAT jest wymagany, aby zapewnić sercu ochronną rolę fizjologiczną (Iacobellis i in., 2008). Podaje się, że normalna grubość EAT wynosi od 4,5 mm do 7,0 mm (Iacobellis i in., 2008). Fizjologicznie normalna grubość EAT zapewnia ochronną funkcję metaboliczną i termogeniczną zarówno w stosunku do mięśnia sercowego, jak i tętnic wieńcowych (Wu i in., 2017; Iacobellis i Willens, 2009). EAT wytwarza również adipokiny, białko sygnalizacyjne, które reguluje metabolizm lipidów i glukozy-insuliny w sercu (Talman i in., 2014; Wu i in., 2017). Jednakże wysunięto hipotezę, że nadmierny zapas EAT bierze udział w patogenezie i postępie choroby wieńcowej, wraz z uwalnianiem mediatorów stanu zapalnego, które pobudzają proces miażdżycowy poprzez kilka mechanizmów parakrynnych (Alexopoulos i in., 2010). Oprócz zaburzeń metabolicznych na grubość EAT mogą wpływać różne czynniki, w tym wiek, płeć, rasa i pochodzenie etniczne (Lima-Martínez i in., 2014; Verma i in., 2017). Biorąc pod uwagę, że oszacowanie ryzyka sercowo-naczyniowego jest istotnie istotne w przypadku EAT w porównaniu z innym tłuszczem trzewnym, wpływ przeciw otyłości SGLT-2 na akumulację EAT może służyć jako istotny czynnik predykcyjny chorób sercowo-naczyniowych u pacjentów z T2DM (Sato i in., 2018; Yagi i in. in., 2017). W wielu badaniach pilotażowych wykazano również, że inhibitory SGLT-2, ze względu na swoje znaczące działanie metaboliczne, zmniejszają ilość trzewnej tkanki tłuszczowej poprzez eliminację kalorii, a tym samym zmniejszają EAT (Fukuda i in. 2017; Braha i in. in. 2019; Yagi i in. 2017).

Biorąc pod uwagę jego anatomiczną bliskość do serca, obecnie proponuje się, że EAT jest bardziej odpowiednią metodą oceny ryzyka sercowo-naczyniowego niż inne trzewne magazyny tłuszczu, a liczne nowe badania wykazały, że EAT wiąże się ze zwiększonym zwapnieniem tętnic wieńcowych (Mancio i in., 2017). Równolegle nasze wstępne badanie przeprowadzone na pacjentach kardiologicznych UMMC wykazało, że pacjenci z CAD mają znacznie grubszy EAT i dodatnio korelują z BMI. Biorąc pod uwagę rosnącą rolę inhibitorów SGLT-2 w leczeniu otyłości, coraz częściej bada się ich wpływ na redukcję trzewnej tkanki tłuszczowej, zwłaszcza EAT. Jednak jego rola szczególnie w T2DM i sposób, w jaki można go opracować jako cel terapeutyczny w celu zmniejszenia ryzyka CVD wśród naszej populacji wysokiego ryzyka w naszych lokalnych warunkach klinicznych, jest mniej poznana. Dlatego celem tego badania jest zbadanie wpływu inhibitorów SGLT-2 na grubość EAT, wyniki metaboliczne, a następnie czynność serca u pacjentów z T2DM.

Co ważniejsze, obecnie nie istnieją żadne badania, które opisywałyby rozkład EAT i innych parametrów czynności serca wśród Malezyjczyków i jego znaczenie kliniczne w lokalnych warunkach klinicznych. Nasze wstępne badanie przeprowadzone na pacjentach kardiologicznych UMMC wykazało również, że malajscy mężczyźni mają znacznie grubszy EAT w porównaniu do innych grup etnicznych. Rzeczywiście, pomiary całkowitej tkanki tłuszczowej i otyłości specyficznej dla składów ujawniają odrębne wzorce etniczne, które mogą zwiastować różne konsekwencje zdrowotne (Staiano i in., 2013), szczególnie wśród wieloetnicznych Malezyjczyków. Ponadto nie zbadano jeszcze powiązań między grubością EAT a czynnością serca u zróżnicowanych etnicznie malezyjskich pacjentów z T2DM otrzymujących inhibitory SGLT-2. Zatem niniejsze badanie ma nadzieję na stwierdzenie związku dowodów między EAT a czynnością serca u pacjentów z T2DM i CAD, którzy otrzymywali inhibitory SGLT-2.