O efeito dos inibidores de SGLT-2 no tecido adiposo epicárdico e na função cardíaca em pacientes com DM2 com DAC (EpiCAD) (EpiCAD)

O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é um distúrbio metabólico crônico que afeta pelo menos 90% da população com diabetes em todo o mundo (Bhupathiraju & Hu, 2016). O DM2 é um distúrbio caracterizado por resistência à insulina, produção insuficiente de insulina e eventual insuficiência das células beta pancreáticas (Cantley & Ashcroft, 2015). A prevalência global do DM2 tem aumentado constantemente, com uma estimativa de 463 milhões de indivíduos sofrendo de DM2 em 2019 e prevê-se que o número aumente 15,7% em 2030 (Saeedi et al., 2019). O DM2 também está aumentando a uma taxa alarmante na Malásia e em 2019 (Akhtar et al., 2022), aproximadamente 3,5 milhões (17,5%) de malaios foram diagnosticados com DM2, que dobrou em número desde 1996 (8,3%) (Zhu et al. ., 2019).

Evidentemente, os pacientes com DM2 estão predispostos a várias formas de complicações de curto e longo prazo, sendo a doença cardiovascular (DCV) a principal causa de morte entre os pacientes com DM2 (Raghavan et al., 2019). Foi demonstrado que o DM2 diminui a expectativa de vida em 10 anos com DCV responsável por metade da mortalidade (Einarson et al., 2018). Embora seja estabelecida uma ligação estreita entre DM2 e DCV, a etiologia é complexa e continua a ser um tópico de investigação significativo. A obesidade, tradicionalmente definida como excesso de peso corporal e adiposidade, está intimamente ligada à patogênese do DM2. A obesidade associada ao DM2 está associada a um conjunto de anormalidades metabólicas e bioquímicas, sendo a resistência à insulina central na promoção desses distúrbios. Pode manifestar-se em vários estados fisiopatológicos que incluem hiperglicemia, dislipidemia aterogênica, inflamação e disfunção endotelial (Galicia-Garcia et al., 2020). Foi demonstrado que estes estados patológicos exacerbam a progressão da DCV; e de acordo com uma revisão sistemática global, os pacientes com DM2 tinham um risco 10% maior de doença arterial coronariana (DAC), um risco aproximadamente 50% maior de desenvolver infarto do miocárdio (IM) e acidente vascular cerebral, e um risco surpreendentemente aumentado de 112% para insuficiência cardíaca (Einarson et al., 2018).

A descoberta de uma nova farmacoterapia para reduzir complicações associadas ao DM2 chamou a atenção global para os inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT-2), um medicamento antidiabético relativamente novo. O inibidor de SGLT-2 exerce sua ação hipoglicêmica bloqueando principalmente a reabsorção de glicose no túbulo contorcido proximal do rim, o que subsequentemente leva à glicosúria. Isto, por sua vez, promove a utilização de lipídios para produção de energia em resposta à alta perda de glicose, semelhante ao estado de jejum prolongado (Ferrannini et al., 2016; Yokono et al., 2014; Zaccardi et al., 2016). Devido a essas alterações metabólicas, os inibidores de SGLT-2 induzem perda de peso devido à sua capacidade de reduzir o acúmulo de tecido adiposo visceral e subcutâneo (Bramante et al., 2020; Pereira & Eriksson, 2019). Evidentemente, um ensaio clínico conduzido por Zinman et al. (2016) relataram redução notável da mortalidade relacionada a doenças cardiovasculares e diminuição do risco de hospitalização e reinternação por insuficiência cardíaca em pacientes com DM2 recebendo inibidores do SGLT-2. Além disso, uma meta-análise conduzida por Zheng et al. (2018) também demonstraram que os inibidores do SGLT-2 são capazes de reduzir a mortalidade por todas as causas em pacientes com DM2 e DAC. Assim, evidências emergentes sugerem que os inibidores do SGLT-2 são capazes de diminuir a ocorrência de eventos cardiovasculares em pacientes com DM2 e estão intimamente ligados à sua capacidade de reduzir o conteúdo de gordura (Scheen, 2014).

Como o alvo indireto dos inibidores do SGLT-2 é a redução da adiposidade, as medições do tecido adiposo também se mostraram um importante indicador da eficácia dos inibidores do SGLT-2. De acordo com Singh et al. (2007), o tecido adiposo visceral (VAT) que envolve os órgãos internos das cavidades corporais, poderia prever uma estratificação de risco metabólico e cardiovascular indesejável. Por esta razão, o tecido adiposo epicárdico (TAE), um tipo de gordura visceral que envolve o coração suprido pelos principais ramos dos vasos coronários, é cada vez mais estudado para ser o ponto de medição da eficácia dos inibidores do SGLT-2 (Sato et al., 2018). ;Yagi et al., 2017).

O EAT origina-se do mesoderma esplancnopleúrico, no qual é embrionariamente semelhante ao tecido adiposo intraabdominal e produz ativamente numerosas citocinas que são essenciais para a homeostase metabólica (Muñoz et al., 2014). Fisiologicamente, a distribuição normal do EAT é necessária para fornecer um papel fisiológico protetor ao coração (Iacobellis et al., 2008). A espessura normal do EAT é relatada entre 4,5 mm e 7,0 mm (Iacobellis et al., 2008). Fisiologicamente, a espessura normal do EAT proporciona função metabólica e termogênica protetora tanto para o miocárdio quanto para as artérias coronárias (Wu et al., 2017; Iacobellis & Willens, 2009). A EAT também produz adipocinas, uma proteína sinalizadora que regula o metabolismo lipídico e glicose-insulina no coração (Talman et al., 2014; Wu et al., 2017). No entanto, tem-se a hipótese de que o depósito excessivo de EAT esteja envolvido na patogênese e na progressão da doença arterial coronariana, com a liberação de mediadores inflamatórios que estimulam o processo aterosclerótico através de vários mecanismos parácrinos (Alexopoulos et al., 2010). Além dos distúrbios metabólicos, existem vários determinantes que podem contribuir para a espessura do EAT, incluindo idade, sexo, raça e etnias (Lima-Martínez et al., 2014; Verma et al., 2017). Dado que a estimativa do risco cardiovascular é significativamente relevante com o EAT em comparação com outras gorduras viscerais, o efeito antiobesidade do SGLT-2 no acúmulo de EAT pode servir como um preditor cardiovascular significativo em pacientes com DM2 (Sato et al., 2018; Yagi et al., 2018; Yagi et al., 2018; Yagi et al., 2018; Yagi et al. al., 2017).Evidentemente, devido ao seu efeito metabólico significativo, os inibidores de SGLT-2 também demonstraram reduzir a quantidade de tecido adiposo visceral por eliminação calórica e, assim, reduzir o EAT em vários estudos piloto (Fukuda et al. 2017; Braha et al., 2017; Braha et al., 2017). al. 2019; Yagi et al. 2017).

Dada a sua proximidade anatômica com o coração, o EAT é agora proposto como uma estimativa de risco cardiovascular mais relevante do que outros depósitos de gordura visceral, com vários estudos emergentes demonstrando que o EAT está associado ao aumento da calcificação da artéria coronária (Mancio et al., 2017). Paralelamente a isso, nosso estudo preliminar com pacientes cardiológicos da UMMC indicou que pacientes com DAC apresentam EAT significativamente mais espesso e correlacionado positivamente com o IMC. Dado o papel emergente dos inibidores do SGLT-2 no tratamento da obesidade, o seu efeito na redução da gordura visceral, particularmente no EAT, é cada vez mais estudado. Mas o seu papel especificamente no DM2 e como pode ser desenvolvido como um alvo terapêutico para reduzir o risco de DCV entre a nossa população de alto risco no nosso ambiente clínico local é menos compreendido. Portanto, o objetivo deste estudo é investigar o efeito dos inibidores de SGLT-2 na espessura do EAT, resultados metabólicos e subsequentemente função cardíaca em pacientes com DM2.

Mais significativamente, atualmente não existem estudos que relatem a distribuição do EAT com outros parâmetros de função cardíaca entre os malaios e sua implicação clínica no ambiente clínico local. Nosso estudo preliminar com pacientes de cardiologia da UMMC também indicou que os homens malaios têm EAT significativamente mais espesso em comparação com outras etnias. Na verdade, as medidas da gordura corporal total e da adiposidade específica do depósito revelam padrões étnicos distintos, o que pode pressagiar diferentes implicações para a saúde (Staiano et al., 2013), particularmente entre os malaios multiétnicos. Além disso, as associações entre a espessura do EAT e a função cardíaca entre pacientes malaios com DM2 de diversas etnias que recebem inibidores do SGLT-2 ainda precisam ser exploradas. Assim, o presente estudo espera concluir a ligação de evidências entre EAT e função cardíaca em pacientes com DM2 e DAC que estavam recebendo inibidores de SGLT-2.