Die Wirkung von SGLT-2-Inhibitoren auf das epikardiale Fettgewebe und die Herzfunktion bei T2DM-Patienten mit CAD (EpiCAD) (EpiCAD)

Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM) ist eine chronische Stoffwechselstörung, von der weltweit mindestens 90 % der Bevölkerung mit Diabetes betroffen sind (Bhupathiraju & Hu, 2016). T2DM ist eine Erkrankung, die durch Insulinresistenz, unzureichende Insulinproduktion und schließlich ein Versagen der Betazellen der Bauchspeicheldrüse gekennzeichnet ist (Cantley & Ashcroft, 2015). Die weltweite Prävalenz von T2DM hat stetig zugenommen, wobei Schätzungen zufolge im Jahr 2019 und 2019 463 Millionen Menschen an T2DM litten Prognosen zufolge wird die Zahl im Jahr 2030 um 15,7 % steigen (Saeedi et al., 2019). T2DM nimmt auch in Malaysia mit alarmierender Geschwindigkeit zu und im Jahr 2019 (Akhtar et al., 2022) wurde bei etwa 3,5 Millionen (17,5 %) Malaysiern T2DM diagnostiziert, womit sich die Zahl seit 1996 verdoppelt hat (8,3 %) (Zhu et al ., 2019).

Offensichtlich sind T2DM-Patienten für verschiedene Formen kurz- und langfristiger Komplikationen prädisponiert, wobei Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) die Haupttodesursache bei T2DM-Patienten sind (Raghavan et al., 2019). T2DM verringert nachweislich die Lebenserwartung um 10 Jahre, wobei Herz-Kreislauf-Erkrankungen für die Hälfte der Sterblichkeit verantwortlich sind (Einarson et al., 2018). Obwohl ein enger Zusammenhang zwischen T2DM und CVD besteht, ist die Ätiologie komplex und bleibt ein wichtiges Forschungsthema. Fettleibigkeit, traditionell definiert als Übergewicht und Adipositas, ist eng mit der Pathogenese von T2DM verbunden. Fettleibigkeit im Zusammenhang mit T2DM ist mit einer Reihe metabolischer und biochemischer Anomalien verbunden, wobei die Insulinresistenz eine zentrale Rolle bei der Förderung dieser Störungen spielt. Es kann sich in verschiedenen pathophysiologischen Zuständen manifestieren, darunter Hyperglykämie, atherogene Dyslipidämie, Entzündung und endotheliale Dysfunktion (Galicia-Garcia et al., 2020). Es hat sich gezeigt, dass diese pathologischen Zustände das Fortschreiten von Herz-Kreislauf-Erkrankungen verschlimmern; und einer weltweiten systematischen Überprüfung zufolge hatten Patienten mit T2DM ein um 10 % höheres Risiko für eine koronare Herzkrankheit (KHK), ein etwa 50 % höheres Risiko für die Entwicklung eines Myokardinfarkts (MI) und Schlaganfalls und ein um unglaubliche 112 % erhöhtes Risiko für Herzinsuffizienz (Einarson et al., 2018).

Die Entdeckung einer neuen Pharmakotherapie zur Reduzierung der mit T2DM verbundenen Komplikationen hat weltweite Aufmerksamkeit auf Natrium-Glucose-Co-Transporter-2-Hemmer (SGLT-2) gelenkt, ein relativ neues Antidiabetikum. Der SGLT-2-Inhibitor übt seine hypoglykämische Wirkung aus, indem er hauptsächlich die Glukoserückresorption im proximalen gewundenen Tubulus der Niere blockiert, was anschließend zu Glykosurie führt. Dies wiederum fördert die Nutzung von Lipiden zur Energieproduktion als Reaktion auf einen hohen Glukoseverlust, der einem längeren Fastenzustand ähnelt (Ferrannini et al., 2016; Yokono et al., 2014; Zaccardi et al., 2016). Aufgrund dieser Stoffwechselveränderungen führen SGLT-2-Inhibitoren Berichten zufolge zu einem Gewichtsverlust, da sie die Ansammlung von viszeralem und subkutanem Fettgewebe reduzieren können (Bramante et al., 2020; Pereira & Eriksson, 2019). Offensichtlich wurde eine klinische Studie von Zinman et al. (2016) berichteten über eine bemerkenswerte Verringerung der kardiovaskulären Mortalität und ein verringertes Risiko einer Krankenhauseinweisung und erneuten Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz bei T2DM-Patienten, die SGLT-2-Hemmer erhielten. Darüber hinaus ergab eine Metaanalyse von Zheng et al. (2018) zeigten auch, dass SGLT-2-Inhibitoren die Gesamtmortalität bei T2DM-Patienten mit CAD senken können. Daher deuten neue Erkenntnisse darauf hin, dass SGLT-2-Inhibitoren das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse bei T2DM-Patienten verringern können und eng mit ihrer Fähigkeit zur Reduzierung des Fettgehalts verbunden sind (Scheen, 2014).

Da das indirekte Ziel von SGLT-2-Inhibitoren die Reduzierung der Adipositas ist, erwiesen sich Messungen des Fettgewebes auch als wichtiger Indikator für die Wirksamkeit von SGLT-2-Inhibitoren. Laut Singh et al. (2007) könnte viszerales Fettgewebe (VAT), das die inneren Organe von Körperhöhlen umgibt, eine unerwünschte metabolische und kardiovaskuläre Risikostratifizierung vorhersagen. Aus diesem Grund wird das epikardiale Fettgewebe (EAT), eine Art viszerales Fett, das das Herz umgibt und von den Hauptästen der Herzkranzgefäße versorgt wird, zunehmend als Messpunkt für die Wirksamkeit von SGLT-2-Inhibitoren untersucht (Sato et al., 2018). ; Yagi et al., 2017).

EAT stammt aus dem splanchnopleurischen Mesoderm, das embryonal dem intraabdominalen Fettgewebe ähnelt und aktiv zahlreiche Zytokine produziert, die für die metabolische Homöostase essentiell sind (Muñoz et al., 2014). Physiologisch gesehen ist eine normale EAT-Verteilung erforderlich, um dem Herzen eine schützende physiologische Funktion zu verleihen (Iacobellis et al., 2008). Die normale EAT-Dicke liegt Berichten zufolge zwischen 4,5 mm und 7,0 mm (Iacobellis et al., 2008). Physiologisch gesehen bietet eine normale EAT-Dicke eine schützende metabolische und thermogene Funktion sowohl für das Myokard als auch für die Koronararterien (Wu et al., 2017; Iacobellis & Willens, 2009). EAT produziert auch Adipokine, ein Signalprotein, das den Lipid- und Glukose-Insulin-Stoffwechsel im Herzen reguliert (Talman et al., 2014; Wu et al., 2017). Es wurde jedoch angenommen, dass ein übermäßiges EAT-Depot an der Pathogenese und dem Fortschreiten der koronaren Herzkrankheit beteiligt ist, wobei Entzündungsmediatoren freigesetzt werden, die den atherosklerotischen Prozess über mehrere parakrine Mechanismen auslösen (Alexopoulos et al., 2010). Abgesehen von Stoffwechselstörungen gibt es verschiedene Determinanten, die zur EAT-Dicke beitragen können, darunter Alter, Geschlecht, Rasse und ethnische Zugehörigkeit (Lima-Martínez et al., 2014; Verma et al., 2017). Angesichts der Tatsache, dass die Schätzung des kardiovaskulären Risikos bei EAT im Vergleich zu anderem viszeralen Fett von erheblicher Relevanz ist, kann der Anti-Adipositas-Effekt von SGLT-2 auf die EAT-Akkumulation als signifikanter kardiovaskulärer Prädiktor bei T2DM-Patienten dienen (Sato et al., 2018; Yagi et al., 2017). Offensichtlich wurde in mehreren Pilotstudien gezeigt, dass SGLT-2-Inhibitoren aufgrund ihrer signifikanten metabolischen Wirkung auch die Menge an viszeralem Fettgewebe durch Kalorieneliminierung reduzieren und dadurch die EAT reduzieren (Fukuda et al. 2017; Braha et al. 2019; Yagi et al. 2017).

Aufgrund seiner anatomischen Nähe zum Herzen gilt die EAT nun als relevantere Methode zur Abschätzung des kardiovaskulären Risikos als andere viszerale Fettdepots. Mehrere neue Studien haben gezeigt, dass die EAT mit einer erhöhten Verkalkung der Koronararterien verbunden ist (Mancio et al., 2017). Parallel dazu zeigte unsere vorläufige Studie mit UMMC-Kardiologiepatienten, dass Patienten mit CAD eine deutlich dickere EAT haben und positiv mit dem BMI korrelieren. Angesichts der zunehmenden Rolle von SGLT-2-Inhibitoren bei der Behandlung von Fettleibigkeit wird ihre Wirkung auf die Reduzierung des viszeralen Fetts, insbesondere auf die EAT, zunehmend untersucht. Aber seine Rolle speziell bei T2DM und wie es als therapeutisches Ziel zur Reduzierung des CVD-Risikos in unserer Hochrisikopopulation in unserem lokalen klinischen Umfeld entwickelt werden kann, ist weniger bekannt. Ziel dieser Studie ist es daher, die Wirkung von SGLT-2-Inhibitoren auf die EAT-Dicke, die Stoffwechselergebnisse und anschließend die Herzfunktion bei T2DM-Patienten zu untersuchen.

Noch wichtiger ist, dass es derzeit keine Studien gibt, die über die EAT-Verteilung mit anderen Herzfunktionsparametern bei Malaysiern und ihre klinischen Auswirkungen auf das lokale klinische Umfeld berichten. Unsere vorläufige Studie mit UMMC-Kardiologiepatienten zeigte auch, dass malaiische Männer im Vergleich zu anderen Ethnien ein deutlich dickeres EAT haben. Tatsächlich zeigen Messungen des Gesamtkörperfetts und der depotspezifischen Adipositas unterschiedliche ethnische Muster, die auf unterschiedliche gesundheitliche Auswirkungen hinweisen können (Staiano et al., 2013), insbesondere bei multiethnischen Malaysiern. Darüber hinaus müssen die Zusammenhänge zwischen der EAT-Dicke und der Herzfunktion bei malaysischen T2DM-Patienten unterschiedlicher ethnischer Herkunft, die SGLT-2-Inhibitoren erhalten, noch untersucht werden. Daher hofft die aktuelle Studie, den Zusammenhang zwischen EAT und Herzfunktion bei T2DM-Patienten mit CAD, die SGLT-2-Inhibitoren erhielten, zu schlussfolgern.