Vliv inhibitorů SGLT-2 na epikardiální tukovou tkáň a srdeční funkce u pacientů s T2DM s CAD (EpiCAD) (EpiCAD)

Diabetes mellitus 2. typu (T2DM) je chronická metabolická porucha postihující nejméně 90 % populace s diabetem na celém světě (Bhupathiraju & Hu, 2016). T2DM je porucha charakterizovaná inzulinovou rezistencí, nedostatečnou produkcí inzulinu a eventuálním selháním pankreatických beta-buněk (Cantley & Ashcroft, 2015). Globální prevalence T2DM se neustále zvyšuje, odhadem 463 milionů jedinců trpících T2DM v roce 2019 a předpokládá se, že počet vzroste o 15,7 % v roce 2030 (Saeedi et al., 2019). T2DM také roste alarmujícím tempem v Malajsii a od roku 2019 (Akhtar et al., 2022) bylo diagnostikováno T2DM přibližně 3,5 milionu (17,5 %) Malajců, což se od roku 1996 zdvojnásobilo (8,3 %) (Zhu et al. ., 2019).

Je zřejmé, že pacienti s T2DM jsou predisponováni k různým formám krátkodobých i dlouhodobých komplikací, přičemž kardiovaskulární onemocnění (CVD) je hlavní příčinou úmrtí u pacientů s T2DM (Raghavan et al., 2019), T2DM prokazatelně snižuje očekávanou délku života. o 10 let s KVO odpovědnými za polovinu úmrtnosti (Einarson et al., 2018). Přestože existuje úzká vazba mezi T2DM a CVD, etiologie je složitá a zůstává významným tématem výzkumu. Obezita, tradičně definovaná jako nadměrná tělesná hmotnost a adipozita, je úzce spojena s patogenezí T2DM. Obezita spojená s T2DM je spojena se shlukem metabolických a biochemických abnormalit s inzulinovou rezistencí, která je při podpoře těchto poruch ústřední. Může se projevit v různých patofyziologických stavech, které zahrnují hyperglykémii, aterogenní dyslipidémii, zánět a endoteliální dysfunkci (Galicia-Garcia et al., 2020). Bylo prokázáno, že tyto patologické stavy zhoršují progresi KVO; a podle celosvětového systematického přehledu měli pacienti s T2DM o 10 % vyšší riziko onemocnění koronárních tepen (CAD), přibližně o 50 % vyšší riziko rozvoje infarktu myokardu (IM) a cévní mozkové příhody a o ohromujících 112 % zvýšené riziko srdečního selhání (Einarson et al., 2018).

Objev nové farmakoterapie ke snížení komplikací spojených s T2DM přivedl celosvětovou pozornost k inhibitorům sodno-glukózového kotransportéru 2 (SGLT-2), relativně novému antidiabetickému léku. Inhibitor SGLT-2 uplatňuje svůj hypoglykemický účinek tím, že primárně blokuje reabsorpci glukózy v proximálním stočeném tubulu ledviny, což následně vede ke glykosurii. To zase podporuje využití lipidů pro produkci energie v reakci na vysokou ztrátu glukózy připomínající stav dlouhodobého hladovění (Ferrannini et al., 2016; Yokono et al., 2014; Zaccardi et al., 2016). Vzhledem k těmto metabolickým změnám inhibitory SGLT-2 údajně indukují úbytek hmotnosti díky své schopnosti snižovat akumulaci viscerální a podkožní tukové tkáně (Bramante et al., 2020; Pereira & Eriksson, 2019). Je zřejmé, že klinická studie provedená Zinmanem et al. (2016) uvádějí významné snížení kardiovaskulární mortality a snížení rizika hospitalizace a opětovné hospitalizace pro srdeční selhání u pacientů s T2DM, kteří užívali inhibitory SGLT-2. Navíc jedna metaanalýza, kterou provedli Zheng et al. (2018) také prokázali, že inhibitory SGLT-2 jsou schopny snížit mortalitu ze všech příčin u pacientů s T2DM s CAD. Objevující se důkazy tedy naznačují, že inhibitory SGLT-2 jsou schopné snižovat výskyt kardiovaskulárních příhod u pacientů s T2DM a úzce souvisí s jejich schopností snižovat obsah tuku (Scheen, 2014).

Protože nepřímým cílem inhibitorů SGLT-2 je snížení adipozity, měření tukové tkáně se také ukázalo jako důležitý ukazatel účinnosti inhibitorů SGLT-2. Podle Singha a kol. (2007), viscerální adipózní tkáň (VAT), která obklopuje vnitřní orgány tělních dutin, by mohla předpovídat nežádoucí stratifikaci metabolického a kardiovaskulárního rizika. Z tohoto důvodu je epikardiální tuková tkáň (EAT), typ viscerálního tuku obklopujícího srdce zásobovaný hlavními větvemi koronárních cév, stále více studována jako měřící bod pro účinnost inhibitorů SGLT-2 (Sato et al., 2018 Yagi a kol., 2017).

EAT pochází ze splanchnopleurického mezodermu, ve kterém je embryonálně podobný intraabdominální tukové tkáni a aktivně produkuje četné cytokiny, které jsou nezbytné pro metabolickou homeostázu (Muñoz et al., 2014). Fyziologicky je pro zajištění ochranné fyziologické role srdce vyžadována normální distribuce EAT (Iacobellis et al., 2008). Normální tloušťka EAT je uváděna mezi 4,5 mm až 7,0 mm (Iacobellis et al., 2008). Fyziologicky poskytuje normální tloušťka EAT ochrannou metabolickou a termogenní funkci směrem k myokardu i koronárním tepnám (Wu et al., 2017; Iacobellis & Willens, 2009). EAT také produkuje adipokiny, signální protein, který reguluje metabolismus lipidů a glukóza-inzulín v srdci (Talman et al., 2014; Wu et al., 2017). Předpokládá se však, že nadměrný depot EAT se podílí na patogenezi a progresi onemocnění koronárních tepen s uvolňováním zánětlivých mediátorů, které urychlují aterosklerotický proces prostřednictvím několika parakrinních mechanismů (Alexopoulos et al., 2010). Kromě metabolických poruch existují různé determinanty, které mohou přispívat k tloušťce EAT, včetně věku, pohlaví, rasy a etnicity (Lima-Martínez et al., 2014; Verma et al., 2017). Vzhledem k tomu, že odhad kardiovaskulárního rizika je významně relevantní u EAT ve srovnání s jiným viscerálním tukem, účinek SGLT-2 proti obezitě na akumulaci EAT může sloužit jako významný kardiovaskulární prediktor u pacientů s T2DM (Sato et al., 2018; Yagi et al., 2017). V mnoha pilotních studiích bylo evidentně také prokázáno, že inhibitory SGLT-2 díky svému významnému metabolickému účinku snižují množství viscerální tukové tkáně kalorickou eliminací, a tím snižují EAT (Fukuda et al. 2017; Braha et al. 2019; Yagi et al. 2017).

Vzhledem ke své anatomické blízkosti k srdci se nyní EAT navrhuje jako relevantnější odhad kardiovaskulárního rizika než jiné zásoby viscerálního tuku, přičemž řada nově vznikajících studií prokázala, že EAT je spojena se zvýšenou kalcifikací koronárních tepen (Mancio et al., 2017). Souběžně s tím naše předběžná studie s kardiologickými pacienty UMMC ukázala, že pacienti s CAD mají významně silnější EAT a pozitivně korelují s BMI. Vzhledem k objevující se roli inhibitorů SGLT-2 jako léčby obezity je stále více studován jejich účinek na snižování viscerálního tuku, zejména na EAT. Jeho role konkrétně u T2DM a způsob, jakým může být vyvinut jako terapeutický cíl ke snížení rizika KVO u naší vysoce rizikové populace v našem místním klinickém prostředí, je však méně chápán. Cílem této studie je proto prozkoumat vliv inhibitorů SGLT-2 na tloušťku EAT, metabolické výsledky a následně srdeční funkce u pacientů s T2DM.

Ještě důležitější je, že v současné době neexistují žádné studie, které by uváděly distribuci EAT s dalšími parametry srdeční funkce mezi Malajsijci a její klinickou implikaci v místním klinickém prostředí. Naše předběžná studie od kardiologických pacientů UMMC také ukázala, že malajští muži mají výrazně silnější EAT ve srovnání s jinými etniky. Měření celkového tělesného tuku a depotně specifické adipozity skutečně odhalují odlišné etnické vzorce, které mohou věštit různé zdravotní důsledky (Staiano et al., 2013), zejména mezi multietnickými Malajci. Kromě toho je třeba ještě prozkoumat souvislosti mezi tloušťkou EAT a srdeční funkcí u etnicky různorodých malajských pacientů s T2DM, kteří dostávají inhibitory SGLT-2. Současná studie tedy doufá, že dospěje k závěru o spojení důkazů mezi EAT a srdeční funkcí u pacientů s T2DM s CAD, kteří dostávali inhibitory SGLT-2.