El efecto de los inhibidores de SGLT-2 sobre el tejido adiposo epicárdico y la función cardíaca en pacientes con DM2 y enfermedad coronaria (EpiCAD) (EpiCAD)

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es un trastorno metabólico crónico que afecta al menos al 90% de la población con diabetes a nivel mundial (Bhupathiraju y Hu, 2016). La DM2 es un trastorno caracterizado por resistencia a la insulina, producción insuficiente de insulina y eventual insuficiencia de las células beta pancreáticas (Cantley & Ashcroft, 2015). La prevalencia global de DM2 ha aumentado de manera constante, con una estimación de 463 millones de personas que padecen DM2 en 2019 y Se prevé que la cifra aumente un 15,7 % en 2030 (Saeedi et al., 2019). La DM2 también está aumentando a un ritmo alarmante en Malasia y, en 2019 (Akhtar et al., 2022), aproximadamente 3,5 millones (17,5%) de malayos fueron diagnosticados con DM2, cifra que se duplicó desde 1996 (8,3%) (Zhu et al. ., 2019).

Evidentemente, los pacientes con DM2 están predispuestos a diversas formas de complicaciones tanto a corto como a largo plazo, siendo la enfermedad cardiovascular (ECV) la principal causa de muerte entre los pacientes con DM2 (Raghavan et al., 2019), se ha demostrado que la DM2 disminuye la esperanza de vida. a los 10 años, siendo las ECV responsables de la mitad de la mortalidad (Einarson et al., 2018). Aunque se establece un vínculo estrecho entre DM2 y ECV, la etiología es compleja y sigue siendo un tema de investigación importante. La obesidad, tradicionalmente definida como exceso de peso corporal y adiposidad, está estrechamente relacionada con la patogénesis de la DM2. La obesidad asociada con la DM2 está relacionada con un conjunto de anomalías metabólicas y bioquímicas en las que la resistencia a la insulina es fundamental para promover estas alteraciones. Podría manifestarse en diversos estados fisiopatológicos que incluyen hiperglucemia, dislipidemia aterogénica, inflamación y disfunción endotelial (Galicia-García et al., 2020). Se ha demostrado que estos estados patológicos exacerban la progresión de la ECV; y según una revisión sistemática global, los pacientes con DM2 tenían un 10% más de riesgo de enfermedad de las arterias coronarias (EAC), aproximadamente un 50% más de riesgo de desarrollar infarto de miocardio (IM) y accidente cerebrovascular, y un asombroso 112% más de riesgo de insuficiencia cardíaca. (Einarson et al., 2018).

El descubrimiento de una nueva farmacoterapia para reducir las complicaciones asociadas con la DM2 ha atraído la atención mundial hacia los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa 2 (SGLT-2), un medicamento antidiabético relativamente nuevo. El inhibidor de SGLT-2 ejerce su acción hipoglucemiante bloqueando principalmente la reabsorción de glucosa en el túbulo contorneado proximal del riñón, lo que posteriormente conduce a glucosuria. Esto, a su vez, promueve la utilización de lípidos para la producción de energía en respuesta a una pérdida elevada de glucosa que se asemeja a un estado de ayuno prolongado (Ferrannini et al., 2016; Yokono et al., 2014; Zaccardi et al., 2016). Debido a estos cambios metabólicos, los inhibidores de SGLT-2 supuestamente inducen la pérdida de peso debido a su capacidad para reducir la acumulación de tejido adiposo visceral y subcutáneo (Bramante et al., 2020; Pereira & Eriksson, 2019). Evidentemente, un ensayo clínico realizado por Zinman et al. (2016) informaron una reducción notable de la mortalidad relacionada con enfermedades cardiovasculares y una disminución del riesgo de hospitalización y rehospitalización por insuficiencia cardíaca en pacientes con DM2 que recibían inhibidores de SGLT-2. Además, un metanálisis realizado por Zheng et al. (2018) también demostraron que los inhibidores de SGLT-2 pueden reducir la mortalidad por todas las causas en pacientes con DM2 y enfermedad coronaria. Por lo tanto, la evidencia emergente sugirió que los inhibidores de SGLT-2 son capaces de disminuir la aparición de eventos cardiovasculares en pacientes con DM2 y están estrechamente relacionados con su capacidad para reducir el contenido de grasa (Scheen, 2014).

Como el objetivo indirecto de los inhibidores de SGLT-2 es la reducción de la adiposidad, las mediciones del tejido adiposo también demostraron ser un indicador importante de la eficacia de los inhibidores de SGLT-2. Según Singh et al. (2007), el tejido adiposo visceral (IVA) que rodea los órganos internos de las cavidades corporales, podría predecir una estratificación del riesgo metabólico y cardiovascular indeseable. Por esta razón, se estudia cada vez más que el tejido adiposo epicárdico (EAT), un tipo de grasa visceral que rodea el corazón irrigado por las principales ramas de los vasos coronarios, sea el punto de medición de la eficacia de los inhibidores de SGLT-2 (Sato et al., 2018). ; Yagi et al., 2017).

El EAT se origina en el mesodermo esplacnopleúrico, en el que embrionariamente es similar al tejido adiposo intraabdominal y produce activamente numerosas citoquinas que son esenciales para la homeostasis metabólica (Muñoz et al., 2014). Fisiológicamente, se requiere una distribución normal de EAT para proporcionar una función fisiológica protectora al corazón (Iacobellis et al., 2008). Se informa que el espesor normal del EAT está entre 4,5 mm y 7,0 mm (Iacobellis et al., 2008). Fisiológicamente, el espesor normal del EAT proporciona una función metabólica y termogénica protectora tanto del miocardio como de las arterias coronarias (Wu et al., 2017; Iacobellis & Willens, 2009). EAT también produce adipocinas, una proteína de señalización que regula el metabolismo de los lípidos y la glucosa-insulina en el corazón (Talman et al., 2014; Wu et al., 2017). Sin embargo, se ha planteado la hipótesis de que el depósito excesivo de EAT está implicado en la patogénesis y la progresión de la enfermedad de las arterias coronarias, con la liberación de mediadores inflamatorios que desencadenan el proceso aterosclerótico a través de varios mecanismos paracrinos (Alexopoulos et al., 2010). Además de los trastornos metabólicos, existen varios determinantes que pueden contribuir al espesor del TEA, incluidos la edad, el género, la raza y el origen étnico (Lima-Martínez et al., 2014; Verma et al., 2017). Dado que la estimación del riesgo cardiovascular es significativamente relevante con EAT en comparación con otras grasas viscerales, el efecto antiobesidad del SGLT-2 sobre la acumulación de EAT puede servir como un predictor cardiovascular significativo en pacientes con DM2 (Sato et al., 2018; Yagi et al., 2017). Evidentemente, debido a su importante efecto metabólico, también se ha demostrado que los inhibidores de SGLT-2 reducen la cantidad de tejido adiposo visceral mediante la eliminación calórica y, por lo tanto, reducen el EAT en múltiples estudios piloto (Fukuda et al. 2017; Braha et al. 2019; Yagi et al. 2017).

Dada su proximidad anatómica al corazón, ahora se propone que la EAT sea una estimación del riesgo cardiovascular más relevante que otros depósitos de grasa visceral, y múltiples estudios emergentes han demostrado que la EAT se asocia con una mayor calcificación de las arterias coronarias (Mancio et al., 2017). Paralelamente a esto, nuestro estudio preliminar de pacientes de cardiología de UMMC indicó que los pacientes con CAD tienen un EAT significativamente más grueso y se correlacionan positivamente con el IMC. Dado el papel emergente de los inhibidores de SGLT-2 como tratamiento para la obesidad, se estudia cada vez más su efecto en la reducción de la grasa visceral, particularmente en la EAT. Pero se comprende menos su papel específicamente en la DM2 y cómo se puede desarrollar como un objetivo terapéutico para reducir el riesgo de ECV entre nuestra población de alto riesgo en nuestro entorno clínico local. Por tanto, el objetivo de este estudio es investigar el efecto de los inhibidores de SGLT-2 sobre el espesor del EAT, los resultados metabólicos y, posteriormente, la función cardíaca en pacientes con DM2.

Más significativamente, actualmente no existen estudios que informen la distribución del EAT con otros parámetros de función cardíaca entre los malayos y su implicación clínica en el entorno clínico local. Nuestro estudio preliminar de pacientes de cardiología de UMMC también indicó que los hombres malayos tienen un EAT significativamente más grueso en comparación con otras etnias. De hecho, las medidas de grasa corporal total y adiposidad específica de depósito revelan patrones étnicos distintos, que pueden presagiar diferentes implicaciones para la salud (Staiano et al., 2013), particularmente entre los malayos multiétnicos. Además, las asociaciones entre el espesor del EAT y la función cardíaca entre pacientes malasios con DM2 de etnia diversa que reciben inhibidores de SGLT-2 aún no se han explorado. Por lo tanto, el presente estudio espera concluir el vínculo de las evidencias entre EAT y la función cardíaca en pacientes con DM2 y CAD que estaban recibiendo inhibidores de SGLT-2.