Het effect van SGLT-2-remmers op epicardiaal vetweefsel en de hartfunctie bij T2DM-patiënten met CAD (EpiCAD) (EpiCAD)

Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is een chronische stofwisselingsziekte die wereldwijd minstens 90% van de diabetesbevolking treft (Bhupathiraju & Hu, 2016). T2DM is een aandoening die wordt gekenmerkt door insulineresistentie, onvoldoende insulineproductie en uiteindelijk bètacelfalen van de pancreas (Cantley & Ashcroft, 2015). De wereldwijde prevalentie van T2DM is gestaag toegenomen, met naar schatting 463 miljoen mensen die in 2019 aan T2DM lijden. Verwacht wordt dat dit aantal in 2030 met 15,7% zal toenemen (Saeedi et al., 2019). T2DM neemt ook in Maleisië in een alarmerend tempo toe en vanaf 2019 (Akhtar et al., 2022) werd bij ongeveer 3,5 miljoen (17,5%) Maleisiërs de diagnose T2DM gesteld, wat in aantal sinds 1996 is verdubbeld (8,3%) (Zhu et al. ., 2019).

Het is duidelijk dat T2DM-patiënten vatbaar zijn voor verschillende vormen van zowel korte- als langetermijncomplicaties, waarbij hart- en vaatziekten (HVZ) de belangrijkste doodsoorzaak zijn onder T2DM-patiënten (Raghavan et al., 2019). Er is aangetoond dat T2DM de levensverwachting verlaagt met 10 jaar, waarbij hart- en vaatziekten verantwoordelijk zijn voor de helft van de sterfte (Einarson et al., 2018). Hoewel er een nauw verband bestaat tussen T2DM en CVD, is de etiologie complex en blijft een belangrijk onderzoeksonderwerp. Obesitas, traditioneel gedefinieerd als overgewicht en vetweefsel, is nauw verbonden met de pathogenese van T2DM. Obesitas geassocieerd met T2DM houdt verband met een cluster van metabolische en biochemische afwijkingen, waarbij insulineresistentie centraal staat bij het bevorderen van deze stoornissen. Het zou zich kunnen manifesteren in verschillende pathofysiologische toestanden, waaronder hyperglykemie, atherogene dyslipidemie, ontstekingen en endotheeldisfunctie (Galicia-Garcia et al., 2020). Er is aangetoond dat deze pathologische toestanden de progressie van CVD verergeren; en volgens een wereldwijde systematische review hadden patiënten met T2DM een 10% groter risico op coronaire hartziekte (CAD), een ongeveer 50% hoger risico op het ontwikkelen van een hartinfarct (MI) en beroerte, en een maar liefst 112% verhoogd risico op hartfalen (Einarson et al., 2018).

De ontdekking van nieuwe farmacotherapie om complicaties geassocieerd met T2DM te verminderen heeft wereldwijde aandacht gevestigd op natrium-glucose co-transporter 2 (SGLT-2)-remmers, een relatief nieuw antidiabetisch medicijn. De SGLT-2-remmer oefent zijn hypoglykemische werking uit door primair de reabsorptie van glucose in de proximale ingewikkelde tubulus van de nier te blokkeren, wat vervolgens tot glycosurie leidt. Dit bevordert op zijn beurt het gebruik van lipiden voor energieproductie als reactie op een hoog glucoseverlies dat lijkt op langdurig vasten (Ferrannini et al., 2016; Yokono et al., 2014; Zaccardi et al., 2016). Als gevolg van deze metabolische veranderingen veroorzaken SGLT-2-remmers naar verluidt gewichtsverlies vanwege het vermogen ervan om de accumulatie van viscerale en onderhuidse vetweefsels te verminderen (Bramante et al., 2020; Pereira & Eriksson, 2019). Blijkbaar blijkt uit een klinische proef, uitgevoerd door Zinman et al. (2016) rapporteerden een opmerkelijke vermindering van de cardiovasculaire mortaliteit en een verminderd risico op ziekenhuisopname en heropname voor hartfalen bij T2DM-patiënten die SGLT-2-remmers kregen. Bovendien blijkt uit een meta-analyse uitgevoerd door Zheng et al. (2018) hebben ook aangetoond dat SGLT-2-remmers de sterfte door alle oorzaken kunnen verminderen bij T2DM-patiënten met CAD. Uit opkomend bewijsmateriaal blijkt dus dat SGLT-2-remmers in staat zijn het optreden van cardiovasculaire voorvallen bij T2DM-patiënten te verminderen, en dit hangt nauw samen met hun vermogen om het vetgehalte te verlagen (Scheen, 2014).

Omdat het indirecte doel van SGLT-2-remmers het verminderen van vetweefsel is, bleek ook dat vetweefselmetingen een belangrijke indicator zijn voor de effectiviteit van SGLT-2-remmers. Volgens Singh et al. (2007) zou visceraal vetweefsel (VAT) dat de interne organen van lichaamsholten omringt, een ongewenste stratificatie van metabolische en cardiovasculaire risico's kunnen voorspellen. Om deze reden wordt epicardiaal vetweefsel (EAT), een soort visceraal vet rond het hart dat wordt aangevoerd door grote vertakkingen van coronaire vaten, steeds vaker onderzocht als meetpunt voor de werkzaamheid van SGLT-2-remmers (Sato et al., 2018). ; Yagi et al., 2017).

EAT is afkomstig van het splanchnopleurisch mesoderm, dat embryonaal vergelijkbaar is met intra-abdominaal vetweefsel en actief talrijke cytokines produceert die essentieel zijn voor metabolische homeostase (Muñoz et al., 2014). Fysiologisch gezien is een normale EAT-verdeling vereist om een ​​beschermende fysiologische rol voor het hart te vervullen (Iacobellis et al., 2008). Er wordt gerapporteerd dat de normale EAT-dikte tussen 4,5 mm en 7,0 mm ligt (Iacobellis et al., 2008). Fysiologisch gezien zorgt een normale EAT-dikte voor een beschermende metabolische en thermogene functie van zowel het myocardium als de kransslagaders (Wu et al., 2017; Iacobellis & Willens, 2009). EAT produceert ook adipokinen, een signaaleiwit dat het lipiden- en glucose-insulinemetabolisme in het hart reguleert (Talman et al., 2014; Wu et al., 2017). Er wordt echter verondersteld dat overmatige EAT-depot betrokken is bij de pathogenese en de progressie van coronaire hartziekte, waarbij ontstekingsmediatoren vrijkomen die het atherosclerotische proces in gang zetten via verschillende paracriene mechanismen (Alexopoulos et al., 2010). Naast stofwisselingsstoornissen zijn er verschillende determinanten die kunnen bijdragen aan de dikte van EAT, waaronder leeftijd, geslacht, ras en etniciteit (Lima-Martínez et al., 2014; Verma et al., 2017). Gegeven dat de inschatting van het cardiovasculaire risico significant relevant is bij EAT in vergelijking met ander visceraal vet, kan het anti-obesitaseffect van SGLT-2 op de EAT-accumulatie dienen als een significante cardiovasculaire voorspeller bij T2DM-patiënten (Sato et al., 2018; Yagi et al. al., 2017). Blijkbaar is in meerdere pilotstudies ook aangetoond dat SGLT-2-remmers, vanwege het significante metabolische effect, de hoeveelheid visceraal vetweefsel verminderen door calorie-eliminatie en daardoor de EAT verminderen (Fukuda et al. 2017; Braha et al. al. 2019; Yagi et al. 2017).

Gezien de anatomische nabijheid van het hart, wordt nu voorgesteld dat EAT een relevantere inschatting is van het cardiovasculaire risico dan andere viscerale vetopslagplaatsen, waarbij meerdere opkomende onderzoeken hebben aangetoond dat EAT geassocieerd is met verhoogde verkalking van de kransslagaders (Mancio et al., 2017). Parallel hieraan gaf ons voorlopig onderzoek onder UMMC-cardiologiepatiënten aan dat patiënten met CAD een aanzienlijk dikkere EAT hebben, en dat dit positief gecorreleerd is met de BMI. Gezien de opkomende rol van SGLT-2-remmers als behandeling voor obesitas, wordt het effect ervan op het verminderen van visceraal vet, vooral op EAT, steeds vaker bestudeerd. Maar de specifieke rol ervan bij T2DM en hoe het kan worden ontwikkeld als een therapeutisch doelwit om het risico op hart- en vaatziekten onder onze risicopopulatie in onze lokale klinische setting te verminderen, wordt minder goed begrepen. Daarom is het doel van deze studie om het effect van SGLT-2-remmers op de EAT-dikte, metabolische uitkomsten en vervolgens de hartfunctie bij T2DM-patiënten te onderzoeken.

Belangrijker is dat er momenteel geen bestaande onderzoeken zijn die de EAT-verdeling met andere hartfunctieparameters onder Maleisiërs en de klinische implicaties ervan in de lokale klinische setting rapporteren. Ons voorlopige onderzoek onder UMMC-cardiologiepatiënten gaf ook aan dat Maleisische mannen een aanzienlijk dikkere EAT hebben vergeleken met andere etniciteiten. Uit metingen van het totale lichaamsvet en depotspecifieke vetmassa blijkt dat er verschillende etnische patronen zijn, die verschillende gevolgen voor de gezondheid kunnen hebben (Staiano et al., 2013), vooral onder multi-etnische Maleisiërs. Bovendien moeten de associaties tussen de dikte van de EAT en de hartfunctie bij etnisch diverse Maleisische T2DM-patiënten die SGLT-2-remmers krijgen nog worden onderzocht. De huidige studie hoopt dus de link van bewijsmateriaal tussen EAT en de hartfunctie bij T2DM-patiënten met CAD die SGLT-2-remmers kregen, af te ronden.