SGLT-2 抑制剂对患有 CAD 的 T2DM 患者 (EpiCAD) 心外膜脂肪组织和心脏功能的影响 (EpiCAD)

2 型糖尿病 (T2DM) 是一种慢性代谢性疾病，影响全球至少 90% 的糖尿病患者（Bhupathiraju & Hu，2016）。 T2DM 是一种以胰岛素抵抗、胰岛素生成不足和最终胰腺 β 细胞衰竭为特征的疾病（Cantley & Ashcroft，2015）。全球 T2DM 患病率一直在稳步上升，估计 2019 年有 4.63 亿人患有 T2DM，预计到 2030 年，这一数字将增加 15.7%（Saeedi 等，2019）。 T2DM 在马来西亚也以惊人的速度增长，截至 2019 年（Akhtar 等，2022），大约有 350 万（17.5%）马来西亚人被诊断患有 T2DM，这一数字自 1996 年以来翻了一番（8.3%）（Zhu 等） .，2019）。

显然，T2DM 患者容易出现各种形式的短期和长期并发症，其中心血管疾病（CVD）是 T2DM 患者死亡的主要原因（Raghavan 等，2019），T2DM 已被证明会降低预期寿命10 年后，CVD 造成一半的死亡率（Einarson 等，2018）。 尽管 T2DM 和 CVD 之间存在密切联系，但其病因很复杂，仍然是一个重要的研究课题。 肥胖传统上被定义为体重过重和肥胖，与T2DM的发病机制密切相关。 与 T2DM 相关的肥胖与一系列代谢和生化异常有关，胰岛素抵抗是促进这些紊乱的关键。 它可以表现为各种病理生理状态，包括高血糖、致动脉粥样硬化血脂异常、炎症和内皮功能障碍 (Galicia-Garcia et al., 2020)。 这些病理状态已被证明会加剧 CVD 的进展；根据一项全球系统评价，T2DM 患者患冠状动脉疾病 (CAD) 的风险增加 10%，患心肌梗死 (MI) 和中风的风险增加约 50%，心力衰竭的风险增加 112%（令人震惊） （艾纳森等人，2018）。

减少 T2DM 相关并发症的新药物疗法的发现引起了全球对钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 (SGLT-2) 抑制剂（一种相对较新的抗糖尿病药物）的关注。 SGLT-2抑制剂主要通过阻断肾脏近曲小管中的葡萄糖重吸收来发挥其降血糖作用，从而导致糖尿。 这反过来又促进了脂质的利用以产生能量，以应对高葡萄糖损失，类似于长时间禁食状态（Ferrannini 等人，2016；Yokono 等人，2014；Zaccardi 等人，2016）。 据报道，由于这些代谢变化，SGLT-2抑制剂能够减少内脏和皮下脂肪组织的积累，从而导致体重减轻（Bramante等人，2020；Pereira＆Eriksson，2019）。 显然，Zinman 等人进行的一项临床试验。 (2016) 报告称，接受 SGLT-2 抑制剂的 T2DM 患者心血管相关死亡率显着降低，并降低因心力衰竭住院和再住院的风险。 此外，郑等人进行的一项荟萃​​分析。 (2018) 还证明，SGLT-2 抑制剂能够降低患有 CAD 的 T2DM 患者的全因死亡率。 因此，新出现的证据表明，SGLT-2 抑制剂能够减少 T2DM 患者心血管事件的发生，并与其降低脂肪含量的能力密切相关（Scheen，2014）。

由于 SGLT-2 抑制剂的间接目标是减少肥胖，因此脂肪组织测量也被证明是 SGLT-2 抑制剂有效性的重要指标。 根据辛格等人的说法。 （2007），围绕体腔内部器官的内脏脂肪组织（VAT）可以预测不良的代谢和心血管风险分层。 因此，越来越多的研究将心外膜脂肪组织（EAT）作为心脏周围由冠状血管主要分支供应的内脏脂肪，作为 SGLT-2 抑制剂疗效的测量点（Sato et al., 2018） ；八木等人，2017）。

EAT 起源于内脏胸膜中胚层，其中胚层与腹内脂肪组织相似，并积极产生大量对于代谢稳态至关重要的细胞因子（Muñoz 等，2014）。 从生理学角度来说，正常的 EAT 分布是为心脏提供保护性生理作用所必需的（Iacobellis 等，2008）。 据报道，正常 EAT 厚度在 4.5mm-7.0mm 之间（Iacobellis 等，2008）。 从生理学角度来看，正常的 EAT 厚度可为心肌和冠状动脉提供保护性代谢和生热功能（Wu 等人，2017 年；Iacobellis 和 Willens，2009 年）。 EAT 还产生脂肪因子，这是一种调节心脏脂质和葡萄糖-胰岛素代谢的信号蛋白（Talman 等，2014；Wu 等，2017）。 然而，过量的 EAT 储存已被假设与冠状动脉疾病的发病机制和进展有关，炎症介质的释放通过多种旁分泌机制促进动脉粥样硬化过程（Alexopoulos 等，2010）。 除了代谢紊乱外，还有多种决定因素会影响 EAT 厚度，包括年龄、性别、种族和民族（Lima-Martínez 等，2014；Verma 等，2017）。 鉴于与其他内脏脂肪相比，心血管风险的估计与 EAT 显着相关，SGLT-2 对 EAT 积累的抗肥胖作用可能作为 T2DM 患者的重要心血管预测因子（Sato 等人，2018；Yagi 等人）显然，由于其显着的代谢作用，SGLT-2 抑制剂也被证明可以通过热量消除来减少内脏脂肪组织的数量，从而在多项试点研究中减少 EAT（Fukuda 等人，2017 年；Braha 等人）等人，2019 年；Yagi 等人，2017 年）。

鉴于其在解剖学上接近心脏，现在认为 EAT 比其他内脏脂肪库更适合心血管风险评估，多项新兴研究表明 EAT 与冠状动脉钙化增加相关（Mancio 等，2017）。 与此同时，我们对 UMMC 心脏病患者的初步研究表明，CAD 患者的 EAT 明显较厚，且与 BMI 呈正相关。 鉴于 SGLT-2 抑制剂在治疗肥胖方面的作用日益显现，人们越来越多地研究其在减少内脏脂肪（尤其是 EAT）方面的作用。 但其在 T2DM 中的具体作用以及如何将其开发为治疗靶点以降低当地临床环境中高危人群的 CVD 风险尚不清楚。 因此，本研究的目的是探讨 SGLT-2 抑制剂对 T2DM 患者 EAT 厚度、代谢结果以及随后的心功能的影响。

更重要的是，目前还没有研究报告马来西亚人的 EAT 与其他心功能参数的分布及其在当地临床环境中的临床意义。 我们对 UMMC 心脏病患者的初步研究也表明，与其他种族相比，马来男性的 EAT 明显更厚。 事实上，全身脂肪和特定脂肪含量的测量揭示了不同的种族模式，这可能预示着不同的健康影响（Staiano 等，2013），特别是在多种族马来西亚人中。 此外，接受 SGLT-2 抑制剂的不同种族马来西亚 T2DM 患者中 EAT 厚度与心脏功能之间的关联仍有待探索。 因此，本研究希望得出接受 SGLT-2 抑制剂治疗的患有 CAD 的 T2DM 患者 EAT 与心脏功能之间的证据联系。