L'effetto degli inibitori SGLT-2 sul tessuto adiposo epicardico e sulla funzione cardiaca nei pazienti con T2DM con CAD (EpiCAD) (EpiCAD)

Il diabete mellito di tipo 2 (T2DM) è un disturbo metabolico cronico che colpisce almeno il 90% della popolazione con diabete a livello globale (Bhupathiraju & Hu, 2016). Il T2DM è un disturbo caratterizzato da resistenza all'insulina, produzione insufficiente di insulina ed eventuale insufficienza delle cellule beta pancreatiche (Cantley & Ashcroft, 2015). La prevalenza globale del T2DM è in costante aumento, con una stima di 463 milioni di individui affetti da T2DM nel 2019 e si prevede che il numero aumenterà del 15,7% nel 2030 (Saeedi et al., 2019). Il T2DM sta aumentando a un ritmo allarmante anche in Malesia e nel 2019 (Akhtar et al., 2022), a circa 3,5 milioni (17,5%) malesi è stato diagnosticato il T2DM, numero raddoppiato rispetto al 1996 (8,3%) (Zhu et al ., 2019).

Evidentemente, i pazienti con T2DM sono predisposti a varie forme di complicanze sia a breve che a lungo termine, con le malattie cardiovascolari (CVD) che sono la principale causa di morte tra i pazienti con T2DM (Raghavan et al., 2019). È stato dimostrato che il T2DM riduce l'aspettativa di vita entro 10 anni con malattie cardiovascolari responsabili della metà della mortalità (Einarson et al., 2018). Sebbene sia accertato uno stretto legame tra T2DM e CVD, l’eziologia è complessa e rimane un argomento di ricerca significativo. L’obesità, tradizionalmente definita come eccesso di peso corporeo e adiposità, è strettamente legata alla patogenesi del T2DM. L’obesità associata al T2DM è collegata a un cluster di anomalie metaboliche e biochimiche con resistenza all’insulina centrale nel promuovere questi disturbi. Potrebbe manifestarsi in vari stati fisiopatologici che includono iperglicemia, dislipidemia aterogenica, infiammazione e disfunzione endoteliale (Galicia-Garcia et al., 2020). È stato dimostrato che questi stati patologici aggravano la progressione della CVD; e secondo una revisione sistematica globale, i pazienti con T2DM avevano un rischio maggiore del 10% di malattia coronarica (CAD), un rischio maggiore di circa il 50% di sviluppare infarto miocardico (IM) e ictus e uno sconcertante aumento del rischio di insufficienza cardiaca del 112% (Einarson et al., 2018).

La scoperta di una nuova farmacoterapia per ridurre le complicanze associate al T2DM ha portato l’attenzione globale sugli inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT-2), un farmaco antidiabetico relativamente nuovo. L’inibitore SGLT-2 esercita la sua azione ipoglicemizzante bloccando principalmente il riassorbimento del glucosio nel tubulo contorto prossimale del rene che successivamente porta alla glicosuria. Ciò, a sua volta, promuove l’utilizzo dei lipidi per la produzione di energia in risposta all’elevata perdita di glucosio simile allo stato di digiuno prolungato (Ferrannini et al., 2016; Yokono et al., 2014; Zaccardi et al., 2016). A causa di questi cambiamenti metabolici, gli inibitori SGLT-2 inducono perdita di peso grazie alla loro capacità di ridurre l’accumulo di tessuto adiposo viscerale e sottocutaneo (Bramante et al., 2020; Pereira & Eriksson, 2019). Evidentemente, uno studio clinico condotto da Zinman et al. (2016) hanno riportato una notevole riduzione della mortalità correlata a cause cardiovascolari e una diminuzione del rischio di ospedalizzazione e riospedalizzazione per insufficienza cardiaca nei pazienti con T2DM trattati con inibitori SGLT-2. Inoltre, una meta-analisi condotta da Zheng et al. (2018) hanno anche dimostrato che gli inibitori SGLT-2 sono in grado di ridurre la mortalità per tutte le cause nei pazienti con T2DM e CAD. Pertanto, prove emergenti suggeriscono che gli inibitori SGLT-2 sono in grado di ridurre il verificarsi di eventi cardiovascolari nei pazienti con T2DM e sono strettamente collegati alla loro capacità di ridurre il contenuto di grassi (Scheen, 2014).

Poiché l’obiettivo indiretto degli inibitori SGLT-2 è la riduzione dell’adiposità, anche le misurazioni del tessuto adiposo hanno dimostrato di essere un indicatore importante dell’efficacia degli inibitori SGLT-2. Secondo Singh et al. (2007), il tessuto adiposo viscerale (VAT) che circonda gli organi interni delle cavità corporee, potrebbe predire una stratificazione indesiderata del rischio metabolico e cardiovascolare. Per questo motivo, il tessuto adiposo epicardico (EAT), un tipo di grasso viscerale che circonda il cuore rifornito dai principali rami dei vasi coronarici, è sempre più studiato come punto di misurazione dell’efficacia degli inibitori SGLT-2 (Sato et al., 2018 ; Yagi et al., 2017).

L'EAT ha origine dal mesoderma splancnopleurico, in cui è embrionalmente simile al tessuto adiposo intraaddominale e produce attivamente numerose citochine essenziali per l'omeostasi metabolica (Muñoz et al., 2014). Fisiologicamente, è necessaria una normale distribuzione dell'EAT per fornire un ruolo fisiologico protettivo al cuore (Iacobellis et al., 2008). Lo spessore normale dell'EAT è compreso tra 4,5 mm e 7,0 mm (Iacobellis et al., 2008). Fisiologicamente, lo spessore normale dell'EAT fornisce una funzione metabolica e termogenica protettiva sia verso il miocardio che verso le arterie coronarie (Wu et al., 2017; Iacobellis & Willens, 2009). L'EAT produce anche adipochine, una proteina di segnalazione che regola il metabolismo dei lipidi e del glucosio-insulina nel cuore (Talman et al., 2014; Wu et al., 2017). Tuttavia, è stato ipotizzato che un eccessivo deposito di EAT sia coinvolto nella patogenesi e nella progressione della malattia coronarica, con il rilascio di mediatori infiammatori che stimolano il processo aterosclerotico attraverso diversi meccanismi paracrini (Alexopoulos et al., 2010). Oltre ai disturbi metabolici, ci sono vari determinanti che possono contribuire allo spessore dell’EAT, tra cui età, sesso, razza ed etnia (Lima-Martínez et al., 2014; Verma et al., 2017). Dato che la stima del rischio cardiovascolare è significativamente rilevante con l’EAT rispetto ad altro grasso viscerale, l’effetto antiobesità SGLT-2 sull’accumulo di EAT può fungere da significativo predittore cardiovascolare nei pazienti con T2DM (Sato et al., 2018; Yagi et al., 2017). Evidentemente, a causa del loro significativo effetto metabolico, gli inibitori SGLT-2 hanno anche dimostrato di ridurre la quantità di tessuto adiposo viscerale mediante eliminazione calorica e quindi riducendo l'EAT in numerosi studi pilota (Fukuda et al. 2017; Braha et al.2019; Yagi et al.2017).

Data la sua vicinanza anatomica al cuore, si propone ora che l'EAT sia una stima del rischio cardiovascolare più rilevante rispetto ad altri depositi di grasso viscerale, con numerosi studi emergenti che hanno dimostrato che l'EAT è associato ad un aumento della calcificazione dell'arteria coronaria (Mancio et al., 2017). Parallelamente a questo, il nostro studio preliminare su pazienti cardiologici UMMC ha indicato che i pazienti con CAD hanno un EAT significativamente più spesso e sono correlati positivamente con il BMI. Dato il ruolo emergente degli inibitori SGLT-2 come trattamento per l’obesità, il loro effetto nella riduzione del grasso viscerale, in particolare sull’EAT, è sempre più studiato. Ma il suo ruolo specifico nel T2DM e il modo in cui può essere sviluppato come bersaglio terapeutico per ridurre il rischio di malattie cardiovascolari tra la nostra popolazione ad alto rischio nel nostro contesto clinico locale sono meno compresi. Pertanto, lo scopo di questo studio è quello di indagare l'effetto degli inibitori SGLT-2 sullo spessore dell'EAT, sugli esiti metabolici e successivamente sulla funzione cardiaca nei pazienti con T2DM.

Ancora più significativo, attualmente, non esistono studi che riportino la distribuzione dell'EAT con altri parametri di funzionalità cardiaca tra i malesi e le sue implicazioni cliniche nel contesto clinico locale. Il nostro studio preliminare condotto su pazienti cardiologici dell'UMMC ha indicato anche che i maschi malesi hanno un EAT significativamente più spesso rispetto ad altre etnie. In effetti, le misurazioni del grasso corporeo totale e dell’adiposità deposito-specifica rivelano modelli etnici distinti, che possono far presagire diverse implicazioni sulla salute (Staiano et al., 2013), in particolare tra i malesi multietnici. Inoltre, le associazioni tra lo spessore dell’EAT e la funzione cardiaca tra i pazienti con T2DM malese di etnia diversa che ricevono inibitori SGLT-2 devono ancora essere esplorate. Pertanto, il presente studio spera di concludere il collegamento delle evidenze tra EAT e funzione cardiaca nei pazienti T2DM con CAD che stavano ricevendo inibitori SGLT-2.