Effekten av SGLT-2-hämmare på epikardiell fettvävnad och hjärtfunktion hos T2DM-patienter med CAD (EpiCAD) (EpiCAD)

Typ 2-diabetes mellitus (T2DM) är en kronisk metabolisk störning som drabbar minst 90 % av befolkningen med diabetes globalt (Bhupathiraju & Hu, 2016). T2DM är en störning som kännetecknas av insulinresistens, otillräcklig insulinproduktion och eventuell pankreatisk betacellsvikt (Cantley & Ashcroft, 2015). Den globala prevalensen av T2DM har ökat stadigt, med en uppskattning på 463 miljoner individer som lider av T2DM under 2019 och antalet beräknas öka med 15,7 % år 2030 (Saeedi et al., 2019). T2DM ökar också i en alarmerande takt i Malaysia och från och med 2019 (Akhtar et al., 2022) diagnostiserades cirka 3,5 miljoner (17,5 %) malaysier med T2DM, vilket fördubblades i antal sedan 1996 (8,3 %) (Zhu et al. ., 2019).

Tydligen är T2DM-patienter predisponerade för olika former av både kort- och långtidskomplikationer, där hjärt-kärlsjukdom (CVD) är den främsta dödsorsaken bland T2DM-patienter (Raghavan et al., 2019), T2DM har visat sig minska den förväntade livslängden med 10 år med hjärt-kärlsjukdom ansvarig för hälften av dödligheten (Einarson et al., 2018). Även om en nära koppling mellan T2DM och CVD är etablerad, är etiologin komplex och förblir ett betydande forskningsämne. Fetma, traditionellt definierad som övervikt och fetma, är nära kopplat till patogenesen av T2DM. Fetma associerad med T2DM är kopplad till ett kluster av metabola och biokemiska abnormiteter med insulinresistens centralt för att främja dessa störningar. Det kan visa sig i olika patofysiologiska tillstånd som inkluderar hyperglykemi, aterogen dyslipidemi, inflammation och endoteldysfunktion (Galicia-Garcia et al., 2020). Dessa patologiska tillstånd har visat sig förvärra utvecklingen av CVD; och enligt en global systematisk översikt hade patienter med T2DM en 10 % högre risk för kranskärlssjukdom (CAD), cirka 50 % högre risk att utveckla hjärtinfarkt (MI) och stroke, och en svindlande 112 % ökad risk för hjärtsvikt (Einarson et al., 2018).

Upptäckten av ny farmakoterapi för att minska komplikationer förknippade med T2DM har väckt global uppmärksamhet till natrium-glukos co-transporter 2 (SGLT-2)-hämmare, ett relativt nytt läkemedel mot diabetes. SGLT-2-hämmare utövar sin hypoglykemiska verkan genom att primärt blockera glukosreabsorptionen i njurens proximala hoprullade tubuli, vilket sedan leder till glykosuri. Detta i sin tur främjar utnyttjandet av lipider för energiproduktion som svar på högt glukosförlust som liknar förlängt fastetillstånd (Ferrannini et al., 2016; Yokono et al., 2014; Zaccardi et al., 2016). På grund av dessa metabola förändringar inducerar SGLT-2-hämmare enligt uppgift viktminskning på grund av dess förmåga att minska ansamling av visceral och subkutan fettvävnad (Bramante et al., 2020; Pereira & Eriksson, 2019). Uppenbarligen har en klinisk prövning utförd av Zinman et al. (2016) rapporterade en anmärkningsvärd minskning av kardiovaskulär mortalitet och minskad risk för sjukhusvistelse och återinläggning på grund av hjärtsvikt hos T2DM-patienter som fick SGLT-2-hämmare. Dessutom har en metaanalys utförd av Zheng et al. (2018) visade också att SGLT-2-hämmare kan minska dödligheten av alla orsaker hos T2DM-patienter med CAD. Sålunda tyder nya bevis på att SGLT-2-hämmare kan minska förekomsten av kardiovaskulära händelser hos T2DM-patienter och är nära kopplade till deras förmåga att minska fetthalten (Scheen, 2014).

Eftersom det indirekta målet för SGLT-2-hämmare är mot minskning av fett, visades fettvävnadsmätningar också vara en viktig indikator på SGLT-2-hämmares effektivitet. Enligt Singh et al. (2007), kan visceral fettvävnad (moms) som omger de inre organen i kroppshålorna, förutsäga en oönskad metabolisk och kardiovaskulär riskstratifiering. Av denna anledning studeras epikardiell fettvävnad (EAT), en typ av visceralt fett som omger hjärtat som tillförs av stora grenar av kranskärl, i allt högre grad för att vara mätpunkten för effektiviteten av SGLT-2-hämmare (Sato et al., 2018) ; Yagi et al., 2017).

EAT härstammar från splanchnopleuric mesoderm, där embryonalt liknar intraabdominal fettvävnad och aktivt producerar många cytokiner som är nödvändiga för metabolisk homeostas (Muñoz et al., 2014). Fysiologiskt krävs normal EAT-fördelning för att ge hjärtat en skyddande fysiologisk roll (Iacobellis et al., 2008). Normal EAT-tjocklek rapporteras vara mellan 4,5 mm och 7,0 mm (Iacobellis et al., 2008). Fysiologiskt ger normal EAT-tjocklek en skyddande metabolisk och termogen funktion mot både myokard och kranskärl (Wu et al., 2017; Iacobellis & Willens, 2009). EAT producerar även adipokiner, ett signalprotein som reglerar lipid- och glukos-insulinmetabolismen i hjärtat (Talman et al., 2014; Wu et al., 2017). Emellertid har överdriven EAT-depå antagits vara involverad i patogenesen och utvecklingen av kranskärlssjukdom, med frisättning av inflammatoriska mediatorer som föranleder den aterosklerotiska processen genom flera parakrina mekanismer (Alexopoulos et al., 2010). Förutom metabola störningar finns det olika bestämningsfaktorer som kan bidra till EAT-tjocklek, inklusive ålder, kön, ras och etnicitet (Lima-Martínez et al., 2014; Verma et al., 2017). Med tanke på att uppskattningen av kardiovaskulär risk är signifikant relevant med EAT jämfört med annat visceralt fett, kan SGLT-2-effekten mot fetma på EAT-ackumulering fungera som en signifikant kardiovaskulär prediktor hos T2DM-patienter (Sato et al., 2018; Yagi et al. al., 2017). Uppenbarligen, på grund av dess betydande metaboliska effekt, har SGLT-2-hämmare också visat sig minska mängden visceral fettvävnad genom kalorieliminering och därigenom minska EAT i flera pilotstudier (Fukuda et al. 2017; Braha et al. al. 2019; Yagi et al. 2017).

Med tanke på dess anatomiska närhet till hjärtat föreslås EAT nu vara mer relevant för uppskattning av kardiovaskulär risk än andra viscerala fettdepåer, med flera nya studier har visat att EAT är associerat med ökad kranskärlsförkalkning (Mancio et al., 2017). Parallellt med detta indikerade vår preliminära studie från UMMC-kardiologiska patienter att patienter med CAD har signifikant tjockare EAT och positivt korrelerade med BMI. Med tanke på den framväxande rollen av SGLT-2-hämmare som behandling av fetma, studeras dess effekt för att minska visceralt fett, särskilt på EAT, alltmer. Men dess roll specifikt i T2DM och hur det kan utvecklas som ett terapeutiskt mål för att minska CVD-risken bland vår högriskpopulation i vår lokala kliniska miljö är mindre förstådd. Därför är syftet med denna studie att undersöka effekten av SGLT-2-hämmare på EAT-tjocklek, metabola utfall och därefter hjärtfunktion hos T2DM-patienter.

Mer signifikant, för närvarande finns det inga existerande studier som rapporterar EAT-fördelningen med andra hjärtfunktionsparametrar bland malaysiska och dess kliniska implikation i den lokala kliniska miljön. Vår preliminära studie från UMMC kardiologiska patienter visade också att malaysiska män har betydligt tjockare EAT jämfört med andra etniciteter. Faktum är att mått på totalt kroppsfett och depåspecifik fetthalt avslöjar distinkta etniska mönster, vilket kan förebåda olika hälsokonsekvenser (Staiano et al., 2013), särskilt bland malaysier med flera etniska grupper. Dessutom är sambanden mellan EAT-tjocklek och hjärtfunktion bland etniskt olika malaysiska T2DM-patienter som får SGLT-2-hämmare ännu att utforska. Sålunda hoppas den aktuella studien kunna dra slutsatser om kopplingen mellan EAT och hjärtfunktion hos T2DM-patienter med CAD som fick SGLT-2-hämmare.