Ihmisten elämää ylläpitävien hoitojen lopettamisen aikana tapahtuvan verenkiertokuoleman aivoverenkierron fysiologian karakterisointi (EVALUATE)

PÄÄTUTKIMUS

TARKOITUS Tämän projektin tavoitteena on karakterisoida aivoverenkiertokuoleman fysiologiaa, kun ihmisillä on lopetettu elämää ylläpitäviä hoitoja.

PERUSTELU Kuolema määritellään pysyväksi aivotoiminnan menetykseksi aivoverenkierron (CBF) puuttumisen seurauksena. Tällainen fysiologia voi johtua kahdesta kliinisestä skenaariosta: a) CBF:n puuttuminen potilailla, joilla on sykkivä sydän (neurologinen aivokuolema) tai b) luonnollisen verenkierron pysähtymisen jälkeen. Jälkimmäisessä skenaariossa synnynnäisen sydämen minuuttitilavuuden lopullinen loppuminen johtaa CBF:n puuttumiseen, aivokudoksen hapettumiseen ja aivotoiminnan peruuttamattomaan menettämiseen. Kiinteiden elinsiirtojen yhteydessä kuoleman on tapahduttava ennen elinluovutuksen harkitsemista. Verenkiertokuoleman yhteydessä lopetetaan elämää ylläpitävät terapiat (WLST) ja elinluovutus aloitetaan kuolleeksi julistamisen jälkeen. Tätä prosessia kutsutaan kontrolloiduksi luovutukseksi sydänkuoleman jälkeen (DCD). Elinluovutusmahdollisuuksien niukkuuden vuoksi DCD:n ilmaantuminen on lisännyt vastaanottajien mahdollisuuksia saada hengenpelastuskykyisiä kiinteitä elinsiirtoja. Haasteita on kuitenkin edelleen DCD-siirteen toiminnan onnistumisen ja vastaanottajan optimaalisten tulosten suhteen. Periaatteessa oikea-aikaisuus WLST:stä verenkiertoelimistön kuolleeksi ilmoittamiseen on ratkaisevan tärkeää siirteen elinkelpoisuuden kannalta, sillä pitkittyneet ajanjaksot liittyvät pahempaan siirteen iskemiaan, toimintaan ja haitallisiin vastaanottajatuloksiin. Tältä osin kuolemanmäärityksen tarkan ajoituksen määrittäminen DCD:n aikana on välttämätöntä, jotta voidaan tiedottaa oikea-aikaisesta kuolemandiagnoosista ja optimoida korkealaatuisten siirteiden hakeminen kiinteän elinsiirron vastaanottajille.

Ihmisten verenkiertokuoleman aivoverisuonifysiologian karakterisoinnissa on tiedonpuutteita. Nykyiset ohjeet määrittelevät pulssipaineen < 5 mmHg (systolinen - diastolinen verenpaine) käyttämällä radiaalisen valtimolinjan seurantaa hyväksyttävänä kynnyksenä verenkiertokuoleman ajoittamiselle. Vaikka tämä määritelmä onkin pragmaattinen, se olettaa, että sydämen synnyttämä in vivo hemodynaaminen fysiologia (valtimon heijastuksena) heijastuu samanaikaisesti aivoverenkiertoon. On hyvin tunnettua, että systeeminen hemodynamiikka ei välttämättä korreloi aivojen hemodynamiikan kanssa kriittisen sairauden aikana. Patofysiologiset seuraukset (esim. kohonnut kallonsisäinen paine) kriittisesti sairailla akuutisti aivovauriopotilailla, joille tehdään WLST, viittaavat siihen, että aivojen perfuusio saattaa loppua ennen kuin systeeminen hemodynamiikka (joka havaitaan säteittäisen valtimolinjan monitoroinnilla) heikkenee peruuttamattomasti. Sellaisenaan on todennäköistä, että aivojen perfuusio loppuu ennen kuin pulssipaine < 5 mmHg saavutetaan, mikä asettaa olosuhteet, joissa verenkiertokuoleman fysiologinen vaatimus on olemassa (CBF puuttuu), mutta kliinistä määritelmää (pulssipaine < 5 mmHg) ei ole saavutettu. . Kliinisesti tämä skenaario altistaisi elinkelpoiset siirteen elimet pitkittyneelle iskemialle ja vaikuttaisi negatiivisesti kiinteiden elinsiirtojen vastaanottajien tuloksiin

HYPOTEESIT JA TAVOITTEET

TAVOITTEET ja niihin liittyvä HYPOTEESI Tavoite 1 (Aivohemodynamiikka): Määrittää pulssin paine (mitattu in situ radiaalisella valtimokatetrilla), jossa aivojen hemodynamiikka loppuu (mitattu transkraniaalisella Doppler-peräisellä keskimmäisellä [MCA-Fv]- ja posteriorisella verenvirtauksen nopeusvaltimolla [PCA-Fv]) WLST:n jälkeen. Tutkijat olettavat, että aivojen hemodynamiikka loppuu, kun pulssin paine on > 5 mmHg.

Alatavoite 1b: Arvioida invasiivisella neuromonitoroinnilla määritetyn verenkiertokuoleman ajoituksen (invasiivista neuromonitorointia käyttävän CBF:n puuttuminen) ja transkraniaalisten Doppler-pohjaisten indeksien (ei MCA-Fv ja PCA-Fv) välillä. Tutkijat olettavat, että sopimus tulee olemaan vahva.

Tavoite 2 (Aivojen hapetus): Määrittää pulssin paine, jolla aivojen hapetus (mitattu kaulalaskimon bulb-oksimetrialla ja lähi-infrapunaspektroskopialla) loppuu WLST:n jälkeen. Tutkijat olettavat, että aivojen hapetus loppuu, kun pulssin paine on > 5 mmHg.

Alatavoite 2b: Arvioida invasiivisella neuromonitoroinnilla (aivokudoksen happipaineen puuttuminen invasiivista neuromonitorointia käyttäen) ja kaulalaskimosipulioksimetrialla (SjvO2 0 %) ja lähi-infrapunaspektroskopialla (0 %) määritetyn verenkiertokuoleman ajoituksen välillä. Tutkijat olettavat, että sopimus tulee olemaan vahva.

Tavoite 3 (Sydämen ulostulo): Määrittää sydämen minuuttitilavuuden puuttumisen ajoituksen (mitattuna oikean sydämen katetrin kautta) ja säteittäisestä valtimolinjasta tulevan pulssin paineen välillä < 5 mmHg. Tutkijat olettavat, että sopimus tulee olemaan vahva.

TUTKIMUSSUUNNITTELU Tämä on prospektiivinen havaintotutkimus verenkiertokuoleman aivoverenkierron fysiologian arvioinnista.

TILASTOINEN ANALYYSI Otoskokomme on kätevä. Mukaan otetaan 50 osallistujaa. Diskreetit muuttujat lasketaan yhteen taajuuksilla ja prosenttiosuuksilla. Jatkuvat muuttujat tiivistetään keskiarvolla (SD) tai mediaanilla (IQR), jos tiedot ovat vääristyneitä.

Tavoite 1: Pulssin paine, jossa MCA-Fv ja PCA-Fv loppuvat, kootaan mediaaniksi ja vaihteluväliksi kohortissa. Myös niiden potilaiden prosenttiosuus, joilla ei ole CBF:tä ja joiden pulssipaine on > 5 mmHg, ilmoitetaan. Alatavoite 1b: Pulssin paineen, jossa CBF loppuu (havaittu invasiivisella neuromonitoroinnilla), välistä sopimusta verrataan pulssipaineeseen, jossa MCA-Fv ja PCA-Fv lakkaavat käyttämällä Bland-Altman-analyysiä. Lineaarista regressioanalyysiä käytetään myös sopimusanalyysiin osana tätä tavoitetta. Lisäksi vastaanottimen toimintakäyräanalyysiä käytetään ei-invasiivisten neuromonitorointitekniikoiden diagnostisen tarkkuuden arvioimiseen kultastandardin vertailuun (invasiivisen neuromonitoroinnin ohjattu CBF-mittaus).

Tavoite 2: Pulssin paine, jossa SjvO2 % saavuttaa nollan, lasketaan mediaaniksi ja vaihteluväliksi kohortin poikki. Myös niiden potilaiden prosenttiosuus, joilla on SjvO2 ) % ja joiden pulssipaine on > 5 mmHg, ilmoitetaan. Alatavoite 2b: Pulssin paineen, jossa SjvO2 % ja alueellinen happiprosentin saturaatio saavuttaa nollan, välistä sopimusta verrataan pulssipaineeseen, jossa aivokudoksen happijännitys lakkaa (havaittu invasiivisella neuromonitoroinnilla) käyttämällä Bland-Altman-analyysiä. Lineaarista regressioanalyysiä käytetään myös sopimusanalyysiin osana tätä tavoitetta.

Tavoite 3: Poissaolevan sydämen minuuttitilavuuden (oikealla sydämen katetrilla) havaitun pulssittomuusajan ja pulssipaineen < 5 mmHg (säteittäisvaltimon kohdalla) välinen sopimus analysoidaan käyttämällä Bland-Altman-analyysiä. Lineaarista regressioanalyysiä käytetään myös sopimusanalyysiin osana tätä tavoitetta.

Sukupuoleen perustuva analyysi: Sukupuoleen liittyvien erojen arviointi sisältää tutkivan analyysin tulevan hypoteesisukupolven tekemiseksi. Neuromonitorointipotilaissamme potilaiden osuus on ollut noin 60 % miehiä ja 40 % naisia. Tutkijat odottavat nykyisessä tutkimuksessa samanlaista miesten ja naisten suhdetta. Tiedot ositetaan sukupuolen mukaan, kaikkien potilaiden ja kunkin tutkimusryhmän sisällä. Lisäksi molemmissa tutkimusryhmissä tutkijat arvioivat eroja miesten ja naisten välillä sisällyttämällä vuorovaikutustermi ryhmä*sukupuoli lineaarisiin sekamalleihimme.

PATOLOGIAN ALATUTKIMUS

TARKOITUS Suorittaa hermoston kudoksen (aivot ja selkäydin) patologinen tutkimus post mortem

HYPOTEESI Tutkijat olettavat, että aivoissa on histologisia piirteitä, jotka korreloivat veren perfuusion varhaisen lopettamisen kanssa, kuten poikkeavuuksia pienissä verisuonissa ja niiden ympärillä sekä veri-aivoesteessä, kudosturvotusta ja varhaisen solunekroosin merkkiaineita, ja että nämä muutokset eivät vaikuta olla läsnä tai tulee olemaan paljon vähäisemmässä määrin samojen yksilöiden selkäytimessä.

PERUSTELUT JA TAVOITTEET Potilaiden aivo- ja selkäytimen ruumiinavaus tehdään post mortem -kudoskorrelaatioiden ja kontekstin saamiseksi neuromonitorointitietoihin. Tutkijat arvioivat, osoittavatko kaksi erillistä keskushermoston aluetta (aivot ja selkäydin), joilla on erilainen verenkierto, samanasteisia histopatologisia muutoksia. Erityisesti patologinen tutkimus suoritetaan keski- ja taka-aivovaltimoiden makroskooppisen arvioinnin saamiseksi verisuonipatologian merkkien varalta (esim. suonensisäiset trombit, verisuonten supistunut tila) tarjotakseen mekaanisia selityksiä odotetuille tuloksille. Tutkimus suoritetaan myös anteriorisen ja posteriorisen verenkierron alueilla mikrovaskulaarisen patologian arvioimiseksi, mikä voisi selittää aivoverenkierron fysiologiset tulokset. Tätä verrataan myös selkäytimeen, jolla on erilainen verenkierto kuin aivoissa. Tarkemmin sanottuna formaliinilla kiinnitettyjä näytteitä käytetään hematoksyliinille ja eosiinille ja erikoisvärjäyksille, jotta voidaan arvioida poikkeavuuksia pienissä verisuonissa ja niiden ympärillä sekä veri-aivoesteessä, kudosturvotus ja varhaisen solunekroosin merkkiaineet.

TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU Tämä yhden keskuksen prospektiivinen post mortem patologinen analyysi potilaista, joille tehtiin WLST, kuvaa neurovaskulaarisen yksikön neurologisen vaurion patologisia ominaisuuksia.

TILASTOINEN ANALYYSI Patologisen kudosanalyysin avulla laaditaan kuvaavia analyyseja, jotka koskevat post mortem -tutkimuksessa esiintyviä makro- ja mikrovaskulaarisia poikkeavuuksia. Aivojen biomarkkerien valtimoiden ja aivojen valtimo-laskimogradienttien pitoisuuksien muutos analysoidaan ennen WLST:tä ja välittömästi verenkiertokuoleman jälkeen käyttämällä yksisuuntaista ANOVA-analyysiä. Pulssipainetta, jossa aivohemodynamiikka, aivojen hapetus ja hermoston sähköaktiivisuus loppuvat, verrataan potilaiden välillä, joilla on aiempi hankittu aivovamma, verrattuna potilaisiin, joilla ei ole käytetty parillista T-testiä.