Karakterisering af den cerebrovaskulære fysiologi af kredsløbsdød under tilbagetrækning af livsopretholdende terapier hos mennesker (EVALUATE)

HOVEDSTUDIE

FORMÅL Målet med dette projekt er at karakterisere den cerebrovaskulære fysiologi af kredsløbsdød under tilbagetrækning af livsopretholdende terapier hos mennesker.

BEGRUNDELSE Død defineres som det permanente tab af hjernefunktion efter fravær af cerebral blodgennemstrømning (CBF). En sådan fysiologi kan skyldes to kliniske scenarier: a) fraværende CBF hos patienter med et bankende hjerte (neurologisk hjernedød) eller b) efter naturligt cirkulationsstop. I sidstnævnte scenarie fører eventuel ophør af medfødt hjerteoutput til fraværende CBF, iltning af hjernevæv og irreversibelt tab af hjernefunktion. I forbindelse med solid organtransplantation skal døden indtræffe før overvejelse af organdonation. I forbindelse med kredsløbsdød foretages tilbagetrækning af livsopretholdende terapier (WLST), og organdonation påbegyndes efter dødserklæringen. Denne proces kaldes kontrolleret donation efter hjertedød (DCD). På grund af manglen på tilgængelige organdonationsmuligheder har fremkomsten af ​​DCD givet øget adgang til livreddende solide organtransplantationer for modtagere. Der er dog stadig udfordringer med hensyn til succes med DCD-transplantatorganfunktion og optimale modtagerresultater. Primært er aktualiteten fra WLST til cirkulationsdødserklæringen afgørende for transplantatets levedygtighed med længere perioder forbundet med værre transplantatorganiskæmi, funktion og ugunstige recipientresultater. I dette omfang er bestemmelsen af ​​den præcise timing af dødsbestemmelse under DCD bydende nødvendig for at informere rettidig diagnose af død og optimere genfinding af højkvalitetstransplantater til solide organtransplantationsmodtagere.

Karakteriseringen af ​​den cerebrovaskulære fysiologi af kredsløbsdød hos mennesker har videnshuller. Nuværende retningslinjer definerer et pulstryk < 5 mmHg (systolisk - diastolisk blodtryk) ved brug af radial arteriel linjeovervågning som den acceptable tærskel for timing af kredsløbsdød. Selvom den er pragmatisk, antager denne definition, at in vivo hæmodynamisk fysiologi genereret af hjertet (reflekteret af den arterielle linje) samtidig afspejles i den cerebrale cirkulation. Det er velkendt, at systemisk hæmodynamik ikke nødvendigvis korrelerer med cerebral hæmodynamik under kritisk sygdom. Patofysiologiske følgesygdomme (f. forhøjet intrakranielt tryk) hos kritisk syge akut hjerneskadede patienter, som gennemgår WLST, tyder på, at cerebral perfusion kan ophøre, før systemisk hæmodynamik (detekteret ved radial arteriel linjeovervågning) forværres irreversibelt. Som sådan er det sandsynligt, at cerebral perfusion ophører, før et pulstryk < 5 mmHg er opnået, hvorved de betingelser, hvorved det fysiologiske krav om kredsløbsdød er til stede (fraværende CBF), men den kliniske definition ikke er nået (pulstryk < 5 mmHg) . Klinisk ville dette scenarie udsætte levedygtige transplantationsorganer for langvarig iskæmi og negativt påvirke resultaterne for modtagere af solide organtransplantater

HYPOTESER OG MÅL

MÅL og tilhørende HYPOTESE Mål 1 (Cerebral Hæmodynamik): At bestemme det pulstryk (målt med et in situ radialt arterielt kateter), hvorved cerebral hæmodynamik ophører (målt med transkraniel Doppler-afledt mellem [MCA-Fv] og bageste blodgennemstrømningshastigheder [PCA-Fv]) efter WLST. Forskerne antager, at cerebral hæmodynamik vil ophøre, når pulstrykket er > 5 mmHg.

Delmål 1b: At vurdere overensstemmelsen mellem tidspunktet for kredsløbsdød bestemt ved invasiv neuromonitorering (fraværende CBF ved brug af invasiv neuromonitorering) og transkranielle Doppler-afledte indekser (fraværende MCA-Fv og PCA-Fv). Efterforskerne antager, at der vil være stærk enighed.

Mål 2 (Brain Oxygenation): At bestemme det pulstryk, ved hvilket hjerneoxygenering (målt med jugular venøs bulb-oximetri og nær infrarød spektrskopi) ophører efter WLST. Forskerne antager, at hjernens iltning vil ophøre, når pulstrykket er > 5 mmHg.

Delmål 2b: At vurdere overensstemmelsen mellem tidspunktet for kredsløbsdød bestemt ved invasiv neuromonitorering (fraværende iltspænding i hjernevæv ved hjælp af invasiv neuromonitorering) og med jugular venøs bulboximetri (SjvO2 0%) og nær infrarød spektroskopi (0%). Efterforskerne antager, at der vil være stærk enighed.

Mål 3 (Hjerteoutput): At bestemme overensstemmelsen mellem tidspunktet for fravær af hjerteoutput (målt via et højre hjertekateter) og pulstrykket < 5 mmHg fra en radial arteriel linje. Efterforskerne antager, at der vil være stærk enighed.

FORSKNINGSDESIGN Dette er en prospektiv observationsundersøgelse af evalueringen af ​​den cerebrovaskulære fysiologi af kredsløbsdød.

STATISTISK ANALYSE Vores stikprøvestørrelse er af bekvemmelighed. Vi tilmelder 50 deltagere. Diskrete variable vil blive opsummeret med frekvenser og procenter. Kontinuerlige variable vil blive opsummeret med middelværdi (SD) eller median (IQR), hvis data er skæve.

Mål 1: Det pulstryk, hvorved MCA-Fv og PCA-Fv ophører, vil blive opsummeret som en median og et interval på tværs af kohorten. Procentdelen af ​​patienter, der udviser fraværende CBF med et pulstryk på > 5 mmHg, vil også blive angivet. Delmål 1b: Overensstemmelsen mellem det pulstryk, hvormed CBF ophører (påvist ved invasiv neuromonitorering), vil blive sammenlignet med det pulstryk, hvorved MCA-Fv og PCA-Fv ophører ved hjælp af en Bland-Altman-analyse. Lineær regressionsanalyse vil også blive brugt til at udføre aftaleanalyse som en del af dette formål. Endvidere vil modtageroperationskurveanalyse blive brugt til at vurdere den diagnostiske nøjagtighed af de ikke-invasive neuromonitoreringsteknikker i forhold til guldstandardkomparatoren (invasiv neuromonitoring-guidet CBF-måling).

Mål 2: Pulstrykket, ved hvilket SjvO2 % når nul, vil blive opsummeret som en median og et interval på tværs af kohorten. Procentdelen af ​​patienter, der udviser SjvO2 )% med et pulstryk på > 5 mmHg vil også blive angivet. Delmål 2b: Overensstemmelsen mellem det pulstryk, ved hvilket SjvO2 % og den regionale mætning af iltprocent når nul, vil blive sammenlignet med det pulstryk, hvorved iltspændingen i hjernevævet ophører (detekteret ved invasiv neuromonitorering) ved hjælp af en Bland-Altman-analyse. Lineær regressionsanalyse vil også blive brugt til at udføre aftaleanalyse som en del af dette formål.

Mål 3: Overensstemmelsen mellem tidspunktet for pulsløshed detekteret ved fraværende hjerteoutput (ved højre hjertekateter) versus pulstryk < 5 mmHg (ved den radiale arterie) vil blive analyseret ved hjælp af en Bland-Altman-analyse. Lineær regressionsanalyse vil også blive brugt til at udføre aftaleanalyse som en del af dette formål.

Kønsbaseret analyse: Vurdering af kønsrelaterede forskelle vil omfatte en eksplorativ analyse for at informere om fremtidig hypotesegenerering. Hos vores neuromonitorerende patienter har andelen af ​​patienter været cirka 60 % mænd og 40 % kvinder. Forskerne forventer et lignende forhold mellem mænd og kvinder i den aktuelle undersøgelse. Data vil blive stratificeret efter køn, på tværs af alle patienter og inden for hver undersøgelsesgruppe. For begge undersøgelsesgrupper vil efterforskerne endvidere vurdere forskelle mellem mænd og kvinder ved at inkludere en interaktionsterm gruppe*køn i vores lineære blandede modeller.

PATOLOGI DELSTUDIE

FORMÅL At udføre post-mortem patologisk undersøgelse af nervesystemets væv (hjerne og rygmarv)

HYPOTESE Forskerne antager, at hjernen vil vise histologiske træk korreleret med tidlig ophør af blodperfusion, såsom abnormiteter i og omkring små kar og i blod-hjerne-barrieren, vævsødem og markører for tidlig cellulær nekrose, og at disse ændringer ikke vil være til stede, eller vil være til stede i meget mindre grad, i rygmarven hos de samme individer.

BEGRUNDELSE OG MÅL Post-mortem hjerne- og rygmarvsobduktion vil blive foretaget hos patienter for at give en vævskorrelation og sammenhæng til neuromonitoreringsdataene. Forskerne vil vurdere, om to forskellige områder af centralnervesystemet (hjerne og rygmarv) med forskellig blodforsyning viser samme grad af histopatologiske ændringer. Specifikt vil patologisk undersøgelse blive foretaget for at give makroskopisk evaluering af de midterste og bageste cerebrale arterier for tegn på vaskulær patologi (f.eks. intravaskulære tromber, vasokonstriktion) for at give mekanistiske forklaringer på de forventede resultater. Undersøgelse vil også blive foretaget i regionerne af anterior og posterior cirkulation for at vurdere mikrovaskulær patologi, der kunne forklare de cerebrovaskulære fysiologiske resultater. Dette vil også blive sammenlignet med rygmarven, som har en anden blodforsyning fra hjernen. Specifikt vil de formalinfikserede prøver blive brugt til hæmatoxylin og eosin og specielle farvninger til at vurdere for abnormiteter i og omkring små kar og i blod-hjerne-barrieren, vævsødem og markører for tidlig cellulær nekrose.

FORSKNINGSDESIGN Denne prospektive prospektive post-mortem patologiske analyse af patienter, der gennemgik WLST, vil beskrive de patologiske karakteristika ved neurologisk skade i den neurovaskulære enhed.

STATISTISK ANALYSE Den patologiske vævsanalyse vil blive brugt til at udarbejde beskrivende analyser vedrørende de makrovaskulære og mikrovaskulære abnormiteter, der er til stede ved post-mortem undersøgelse. Ændringen i koncentrationerne af de arterielle og cerebrale arterio-venøse gradienter af hjernebiomarkørerne vil blive analyseret før WLST og umiddelbart efter cirkulationsdød ved hjælp af en envejs ANOVA-analyse. Sammenligninger mellem det pulstryk, ved hvilket cerebral hæmodynamik, hjerneiltning og neural elektrisk aktivitet ophører, vil blive udført mellem patienter med en forudgående erhvervet hjerneskade versus dem uden at bruge en parret T-test.