Karakterisering van de cerebrovasculaire fysiologie van bloedsomloopdood tijdens het staken van levensondersteunende therapieën bij mensen (EVALUATE)

HOOFDSTUDIE

DOEL Het doel van dit project is het karakteriseren van de cerebrovasculaire fysiologie van circulatoire sterfte tijdens het staken van levensondersteunende therapieën bij mensen.

MOTIVERING De dood wordt gedefinieerd als het permanente verlies van de hersenfunctie als gevolg van het ontbreken van een cerebrale bloedstroom (CBF). Een dergelijke fysiologie kan het resultaat zijn van twee klinische scenario's: a) afwezigheid van CBF bij patiënten met een kloppend hart (neurologische hersendood) of b) na natuurlijke stilstand van de bloedsomloop. In het laatste scenario leidt de uiteindelijke stopzetting van het aangeboren hartminuutvolume tot afwezige CBF, oxygenatie van hersenweefsel en onomkeerbaar verlies van hersenfunctie. Met betrekking tot solide orgaantransplantatie moet het overlijden plaatsvinden voordat orgaandonatie wordt overwogen. In het geval van circulatoire sterfte wordt de stopzetting van levensondersteunende therapieën (WLST) ondernomen en begint de orgaandonatie na de aangifte van overlijden. Dit proces wordt gecontroleerde donatie na hartdood (DCD) genoemd. Vanwege de schaarste aan beschikbare mogelijkheden voor orgaandonatie heeft de opkomst van DCD gezorgd voor een grotere toegang tot levensreddende orgaantransplantaties voor ontvangers. Er blijven echter uitdagingen bestaan ​​met betrekking tot de successen van de DCD-transplantaatorgaanfunctie en optimale uitkomsten voor de ontvanger. In principe is de tijdigheid van de WLST tot de aangifte van overlijden in de bloedsomloop van cruciaal belang voor de levensvatbaarheid van het transplantaat, waarbij langere perioden gepaard gaan met slechtere ischemie, functie en ongunstige uitkomsten van het transplantaatorgaan. In dit opzicht is het bepalen van het precieze tijdstip van overlijdensbepaling tijdens DCD absoluut noodzakelijk om een ​​tijdige diagnose van overlijden te kunnen stellen en het ophalen van hoogwaardige transplantaten voor ontvangers van solide orgaantransplantaties te optimaliseren.

De karakterisering van de cerebrovasculaire fysiologie van circulatoire dood bij mensen kent hiaten in de kennis. De huidige richtlijnen definiëren een polsdruk < 5 mmHg (systolische - diastolische bloeddruk) met behulp van radiale arteriële lijnmonitoring als de aanvaardbare drempel voor het tijdstip van overlijden aan de bloedsomloop. Hoewel pragmatisch, gaat deze definitie ervan uit dat de in vivo hemodynamische fysiologie gegenereerd door het hart (weerspiegeld door de arteriële lijn) tegelijkertijd wordt weerspiegeld in de hersencirculatie. Het is bekend dat de systemische hemodynamiek niet noodzakelijkerwijs correleert met de cerebrale hemodynamiek tijdens kritieke ziekte. Pathofysiologische gevolgen (bijv. verhoogde intracraniale druk) bij ernstig zieke patiënten met acuut hersenletsel die WLST ondergaan, suggereert dat de cerebrale perfusie kan stoppen voordat de systemische hemodynamiek (gedetecteerd door monitoring van de radiale arteriële lijn) onomkeerbaar verslechtert. Als zodanig is het aannemelijk dat de cerebrale perfusie stopt voordat een polsdruk < 5 mmHg wordt bereikt, waardoor de omstandigheden worden geschapen waaronder de fysiologische vereiste van circulatoire dood aanwezig is (afwezigheid van CBF), maar de klinische definitie niet is bereikt (pulsdruk < 5 mmHg). . Klinisch gezien zou dit scenario levensvatbare transplantaatorganen blootstellen aan langdurige ischemie en een negatieve invloed hebben op de uitkomsten van ontvangers van solide orgaantransplantaties

HYPOTHESES EN DOELSTELLINGEN

DOELSTELLINGEN en bijbehorende HYPOTHESE Doel 1 (Cerebrale hemodynamiek): Het bepalen van de polsdruk (gemeten met een in situ radiale arteriële katheter) waarbij de cerebrale hemodynamiek ophoudt (gemeten met transcraniële Doppler-afgeleide middelste [MCA-Fv] en posterieure bloedstroomsnelheden van de hersenslagader [PCA-Fv]) na WLST. De onderzoekers veronderstellen dat de cerebrale hemodynamiek stopt als de polsdruk > 5 mmHg is.

Subdoel 1b: Beoordelen van de overeenkomst tussen het tijdstip van circulatoire sterfte bepaald door invasieve neuromonitoring (afwezigheid van CBF met behulp van invasieve neuromonitoring) en transcraniële Doppler-afgeleide indices (afwezigheid van MCA-Fv en PCA-Fv). De onderzoekers veronderstellen dat er een sterke overeenstemming zal zijn.

Doel 2 (hersenoxygenatie): Het bepalen van de polsdruk waarbij de zuurstofvoorziening van de hersenen (gemeten met jugulaire veneuze boloximetrie en nabij-infraroodspectroscopie) stopt na WLST. De onderzoekers veronderstellen dat de zuurstofvoorziening van de hersenen stopt als de polsdruk > 5 mmHg is.

Subdoel 2b: Beoordelen van de overeenkomst tussen het tijdstip van circulatoire sterfte bepaald door invasieve neuromonitoring (afwezige zuurstofspanning in het hersenweefsel met behulp van invasieve neuromonitoring) en met jugulaire veneuze boloximetrie (SjvO2 0%) en nabij-infraroodspectroscopie (0%). De onderzoekers veronderstellen dat er een sterke overeenstemming zal zijn.

Doel 3 (Cardiale output): Het bepalen van de overeenkomst tussen het tijdstip van de afwezigheid van cardiale output (gemeten via een rechterhartkatheter) en de polsdruk < 5 mmHg van een radiale arteriële lijn. De onderzoekers veronderstellen dat er een sterke overeenstemming zal zijn.

ONDERZOEKSONTWERP Dit is een prospectief observationeel onderzoek naar de evaluatie van de cerebrovasculaire fysiologie van circulatoire sterfte.

STATISTISCHE ANALYSE Onze steekproefomvang is er een van gemak. We schrijven 50 deelnemers in. Discrete variabelen worden samengevat in frequenties en percentages. Continue variabelen worden samengevat op basis van gemiddelde (SD) of mediaan (IQR) als de gegevens scheef zijn.

Doel 1: De polsdruk waarbij MCA-Fv en PCA-Fv ophouden zal worden samengevat als een mediaan en bereik over het cohort. Ook wordt het percentage patiënten vermeld dat geen CBF vertoont met een polsdruk van > 5 mmHg. Subdoel 1b: De overeenkomst tussen de polsdruk waarbij CBF ophoudt (gedetecteerd door invasieve neuromonitoring) zal worden vergeleken met de polsdruk waarbij MCA-Fv en PCA-Fv ophouden met behulp van een Bland-Altman-analyse. Als onderdeel van dit doel zal ook lineaire regressieanalyse worden gebruikt om overeenkomstanalyse uit te voeren. Verder zal receiver operating curve-analyse worden gebruikt om de diagnostische nauwkeurigheid van de niet-invasieve neuromonitoringtechnieken te vergelijken met de gouden standaardvergelijker (invasieve neuromonitoring geleide CBF-meting).

Doel 2: De polsdruk waarbij het SjvO2 % nul bereikt, zal worden samengevat als een mediaan en bereik voor het hele cohort. Ook wordt het percentage patiënten met SjvO2 )% met een polsdruk > 5 mmHg vermeld. Subdoel 2b: De overeenkomst tussen de polsdruk waarbij het SjvO2% en het regionale zuurstofverzadigingspercentage nul bereiken, zal worden vergeleken met de polsdruk waarbij de zuurstofspanning in het hersenweefsel ophoudt (gedetecteerd door invasieve neuromonitoring) met behulp van een Bland-Altman-analyse. Als onderdeel van dit doel zal ook lineaire regressieanalyse worden gebruikt om overeenkomstanalyse uit te voeren.

Doel 3: De overeenkomst tussen het tijdstip van polsloosheid gedetecteerd door afwezige cardiale output (door de rechter hartkatheter) versus polsdruk < 5 mmHg (bij de radiale slagader) zal worden geanalyseerd met behulp van een Bland-Altman-analyse. Als onderdeel van dit doel zal ook lineaire regressieanalyse worden gebruikt om overeenkomstanalyse uit te voeren.

Op sekse gebaseerde analyse: Het beoordelen van seksegerelateerde verschillen zal een verkennende analyse omvatten om toekomstige hypothesegeneratie te informeren. Bij onze neuromonitoringpatiënten was het aandeel patiënten ongeveer 60% mannelijk en 40% vrouwelijk. De onderzoekers verwachten in het huidige onderzoek een vergelijkbare verhouding tussen mannen en vrouwen. De gegevens zullen worden gestratificeerd naar geslacht, voor alle patiënten en binnen elke studiegroep. Verder zullen de onderzoekers voor beide studiegroepen de verschillen tussen mannen en vrouwen beoordelen door een interactieterm groep*geslacht op te nemen in onze lineaire gemengde modellen.

PATHOLOGIE DEELONDERZOEK

DOEL Het uitvoeren van postmortem pathologisch onderzoek van weefsel van het zenuwstelsel (hersenen en ruggenmerg)

HYPOTHESE De onderzoekers veronderstellen dat de hersenen histologische kenmerken zullen vertonen die gecorreleerd zijn met het vroegtijdig stoppen van de bloedperfusie, zoals afwijkingen in en rond kleine bloedvaten en in de bloed-hersenbarrière, weefseloedeem en markers van vroege cellulaire necrose, en dat deze veranderingen niet zullen optreden. aanwezig zijn, of in veel mindere mate aanwezig zullen zijn, in het ruggenmerg van dezelfde individuen.

RECHTVAARDIGING EN DOELSTELLINGEN Er zal post-mortem autopsie van de hersenen en het ruggenmerg bij patiënten worden uitgevoerd om een ​​weefselcorrelatie en context te verschaffen voor de neuromonitoringgegevens. De onderzoekers zullen evalueren of twee verschillende gebieden van het centrale zenuwstelsel (hersenen en ruggenmerg) met verschillende bloedtoevoer dezelfde mate van histopathologische veranderingen vertonen. Specifiek zal pathologisch onderzoek worden uitgevoerd om macroscopische evaluatie van de middelste en achterste hersenslagaders mogelijk te maken op tekenen van vasculaire pathologie (bijv. intravasculaire trombi, vasoconstrictie) om mechanistische verklaringen te geven voor de verwachte resultaten. Er zal ook onderzoek worden gedaan in de regio's van de voorste en achterste circulatie om de microvasculaire pathologie te beoordelen die de cerebrovasculaire fysiologische resultaten zou kunnen verklaren. Dit zal ook worden vergeleken met het ruggenmerg, dat een andere bloedtoevoer heeft dan de hersenen. Concreet zullen de met formaline gefixeerde monsters worden gebruikt voor hematoxyline en eosine en speciale kleuringen om afwijkingen in en rond kleine bloedvaten en in de bloed-hersenbarrière, weefseloedeem en markers van vroege cellulaire necrose te beoordelen.

ONDERZOEKSONTWERP Deze prospectieve post-mortem pathologische analyse in één centrum van patiënten die WLST hebben ondergaan, zal de pathologische kenmerken van neurologisch letsel in de neurovasculaire afdeling beschrijven.

STATISTISCHE ANALYSE De pathologische weefselanalyse zal worden gebruikt om beschrijvende analyses te maken met betrekking tot de macrovasculaire en microvasculaire afwijkingen die aanwezig zijn bij postmortemonderzoek. De verandering in de concentraties van de arteriële en cerebrale arterioveneuze gradiënten van de hersenbiomarkers zal vóór WLST en onmiddellijk na circulatoire dood worden geanalyseerd met behulp van een eenrichtings-ANOVA-analyse. Er zullen vergelijkingen worden gemaakt tussen de polsdruk waarbij de cerebrale hemodynamiek, de oxygenatie van de hersenen en de neurale elektrische activiteit ophouden tussen patiënten met een eerder verworven hersenletsel versus patiënten zonder gebruik van een gepaarde T-test.