Caratterizzazione della fisiologia cerebrovascolare della morte circolatoria durante la sospensione delle terapie di sostegno vitale negli esseri umani (EVALUATE)

STUDIO PRINCIPALE

SCOPO Lo scopo di questo progetto è caratterizzare la fisiologia cerebrovascolare della morte circolatoria durante la sospensione delle terapie di sostegno vitale negli esseri umani.

GIUSTIFICAZIONE La morte è definita come la perdita permanente della funzione cerebrale conseguente all'assenza del flusso sanguigno cerebrale (CBF). Tale fisiologia può derivare da due scenari clinici: a) assenza di CBF in pazienti con cuore battente (morte cerebrale neurologica) oppure b) dopo arresto circolatorio naturale. In quest’ultimo scenario, l’eventuale cessazione della gittata cardiaca innata porta all’assenza di CBF, all’ossigenazione del tessuto cerebrale e alla perdita irreversibile della funzione cerebrale. Per quanto riguarda il trapianto di organi solidi, la morte deve verificarsi prima di prendere in considerazione la donazione di organi. Nel contesto della morte circolatoria, viene intrapresa la sospensione delle terapie di sostentamento vitale (WLST) e la donazione degli organi inizia dopo la dichiarazione di morte. Questo processo è chiamato donazione controllata dopo la morte cardiaca (DCD). A causa della scarsità di opportunità di donazione di organi disponibili, l’emergere della DCD ha fornito un maggiore accesso ai trapianti di organi solidi salvavita per i riceventi. Tuttavia, permangono sfide per quanto riguarda il successo della funzione dell'organo trapiantato DCD e i risultati ottimali del ricevente. Principalmente, la tempestività dal WLST alla dichiarazione di morte circolatoria è cruciale per la vitalità dell'innesto con periodi prolungati associati a peggiore ischemia dell'organo trapiantato, funzione ed esiti avversi del ricevente. In questo senso, la determinazione del momento preciso della determinazione della morte durante la DCD è fondamentale per informare tempestivamente la diagnosi di morte e ottimizzare il recupero di innesti di alta qualità per i riceventi di trapianto di organi solidi.

La caratterizzazione della fisiologia cerebrovascolare della morte circolatoria negli esseri umani presenta lacune nelle conoscenze. Le attuali linee guida definiscono una pressione del polso < 5 mmHg (pressione sanguigna sistolica-diastolica) utilizzando il monitoraggio della linea arteriosa radiale come soglia accettabile per il momento della morte circolatoria. Sebbene pragmatica, questa definizione presuppone che la fisiologia emodinamica in vivo generata dal cuore (riflessa dalla linea arteriosa) si rifletta simultaneamente nella circolazione cerebrale. È noto che l’emodinamica sistemica non è necessariamente correlata all’emodinamica cerebrale durante la malattia critica. Sequele fisiopatologiche (es. elevata pressione intracranica) in pazienti critici con lesioni cerebrali acute sottoposti a WLST suggeriscono che la perfusione cerebrale può cessare prima che l'emodinamica sistemica (rilevata dal monitoraggio della linea arteriosa radiale) si deteriori in modo irreversibile. Pertanto, è plausibile che la perfusione cerebrale cessi prima che venga raggiunta una pressione del polso < 5 mmHg, stabilendo così le condizioni per le quali è presente il requisito fisiologico della morte circolatoria (assenza di CBF) ma non è stata raggiunta la definizione clinica (pressione del polso < 5 mmHg) . Clinicamente, questo scenario esporrebbe gli organi trapiantati vitali a un’ischemia prolungata e influenzerebbe negativamente gli esiti dei riceventi il ​​trapianto di organi solidi

IPOTESI E OBIETTIVI

OBIETTIVI e IPOTESI associata Obiettivo 1 (Emodinamica cerebrale): Determinare la pressione del polso (misurata con un catetere arterioso radiale in situ) alla quale cessa l'emodinamica cerebrale (misurata con la velocità del flusso sanguigno dell'arteria cerebrale media [MCA-Fv] e posteriore derivata dal Doppler transcranico) [PCA-Fv]) dopo il WLST. I ricercatori ipotizzano che l'emodinamica cerebrale cesserà quando la pressione del polso è > 5 mmHg.

Obiettivo secondario 1b: valutare l'accordo tra i tempi della morte circolatoria determinati dal neuromonitoraggio invasivo (assente CBF utilizzando il neuromonitoraggio invasivo) e gli indici derivati ​​dal Doppler transcranico (assenti MCA-Fv e PCA-Fv). Gli inquirenti ipotizzano che ci sarà una forte sintonia.

Obiettivo 2 (ossigenazione cerebrale): determinare la pressione del polso alla quale l'ossigenazione cerebrale (misurata con l'ossimetria del bulbo venoso giugulare e la spettroscopia del vicino infrarosso) cessa dopo il WLST. I ricercatori ipotizzano che l'ossigenazione del cervello cesserà quando la pressione del polso è > 5 mmHg.

Obiettivo secondario 2b: valutare la concordanza tra i tempi della morte circolatoria determinati mediante neuromonitoraggio invasivo (tensione dell'ossigeno nel tessuto cerebrale assente mediante neuromonitoraggio invasivo) e con l'ossimetria del bulbo venoso giugulare (SjvO2 0%) e la spettroscopia nel vicino infrarosso (0%). Gli inquirenti ipotizzano che ci sarà una forte sintonia.

Obiettivo 3 (gittata cardiaca): determinare l'accordo tra i tempi di assenza di gittata cardiaca (misurata tramite un catetere cardiaco destro) e la pressione del polso < 5 mmHg da una linea arteriosa radiale. Gli inquirenti ipotizzano che ci sarà una forte sintonia.

DISEGNO DELLA RICERCA Questo è uno studio osservazionale prospettico sulla valutazione della fisiologia cerebrovascolare della morte circolatoria.

ANALISI STATISTICA La dimensione del nostro campione è di convenienza. Iscriveremo 50 partecipanti. Le variabili discrete saranno riassunte in frequenze e percentuali. Le variabili continue verranno riassunte dalla media (SD) o dalla mediana (IQR) se i dati sono distorti.

Obiettivo 1: La pressione del polso alla quale MCA-Fv e PCA-Fv cessano sarà riassunta come mediana e range all'interno della coorte. Verrà inoltre indicata la percentuale di pazienti che presentano CBF assente con una pressione pulsatoria > 5 mmHg. Obiettivo secondario 1b: L'accordo tra la pressione del polso alla quale cessa il CBF (rilevato mediante neuromonitoraggio invasivo) sarà confrontato con la pressione del polso alla quale cessano MCA-Fv e PCA-Fv utilizzando un'analisi Bland-Altman. L'analisi di regressione lineare verrà utilizzata anche per condurre l'analisi degli accordi come parte di questo obiettivo. Inoltre, l'analisi della curva operativa del ricevitore verrà utilizzata per valutare l'accuratezza diagnostica delle tecniche di neuromonitoraggio non invasivo rispetto al comparatore gold standard (misurazione CBF guidata dal neuromonitoraggio invasivo).

Obiettivo 2: La pressione del polso alla quale la percentuale di SjvO2 raggiunge lo zero sarà riassunta come mediana e range all'interno della coorte. Verrà inoltre indicata la percentuale di pazienti che presentano SjvO2 )% con una pressione pulsatoria > 5 mmHg. Obiettivo secondario 2b: L'accordo tra la pressione del polso alla quale SjvO2% e la saturazione regionale della percentuale di ossigeno raggiungono lo zero sarà confrontato con la pressione del polso alla quale cessa la tensione dell'ossigeno nel tessuto cerebrale (rilevata mediante neuromonitoraggio invasivo) utilizzando un'analisi di Bland-Altman. L'analisi di regressione lineare verrà utilizzata anche per condurre l'analisi degli accordi come parte di questo obiettivo.

Obiettivo 3: L'accordo tra il tempo di assenza di polso rilevato dalla gittata cardiaca assente (dal catetere cardiaco destro) e la pressione differenziale < 5 mmHg (nell'arteria radiale) sarà analizzato utilizzando un'analisi Bland-Altman. L'analisi di regressione lineare verrà utilizzata anche per condurre l'analisi degli accordi come parte di questo obiettivo.

Analisi basata sul sesso: la valutazione delle differenze legate al sesso comprenderà un'analisi esplorativa per informare la futura generazione di ipotesi. Nei nostri pazienti sottoposti a neuromonitoraggio, la percentuale di pazienti è stata di circa il 60% maschi e il 40% femmine. I ricercatori si aspettano un rapporto simile tra maschi e femmine nel presente studio. I dati saranno stratificati per sesso, tra tutti i pazienti e all'interno di ciascun gruppo di studio. Inoltre, per entrambi i gruppi di studio i ricercatori valuteranno le differenze tra maschi e femmine includendo un termine di interazione gruppo*sesso nei nostri modelli misti lineari.

SOTTOSTUDIO DI PATOLOGIA

SCOPO Eseguire l'esame patologico post mortem del tessuto del sistema nervoso (cervello e midollo spinale)

IPOTESI I ricercatori ipotizzano che il cervello mostrerà caratteristiche istologiche correlate con la cessazione precoce della perfusione sanguigna come anomalie all'interno e intorno ai piccoli vasi e nella barriera ematoencefalica, edema tissutale e marcatori di necrosi cellulare precoce, e che questi cambiamenti non si verificheranno essere presente, o sarà presente in misura molto minore, nel midollo spinale degli stessi individui.

GIUSTIFICAZIONE E OBIETTIVI L'autopsia post-mortem del cervello e del midollo spinale sarà ottenuta nei pazienti per fornire una correlazione tissutale e un contesto ai dati di neuromonitoraggio. I ricercatori valuteranno se due aree distinte del sistema nervoso centrale (cervello e midollo spinale) con diverso afflusso di sangue mostrano lo stesso grado di cambiamenti istopatologici. Nello specifico, verrà effettuato un esame patologico per fornire una valutazione macroscopica delle arterie cerebrali medie e posteriori per segni di patologia vascolare (ad es. trombi intravascolari, stato vasocostrittore) per fornire spiegazioni meccanicistiche per i risultati attesi. Verranno inoltre effettuati esami nelle regioni del circolo anteriore e posteriore per valutare la patologia microvascolare che potrebbe spiegare i risultati fisiologici cerebrovascolari. Questo sarà anche paragonato al midollo spinale che ha un diverso apporto di sangue dal cervello. Nello specifico, i campioni fissati in formalina verranno utilizzati per l'ematossilina e l'eosina e colorazioni speciali per valutare anomalie all'interno e intorno ai piccoli vasi e nella barriera ematoencefalica, edema tissutale e marcatori di necrosi cellulare precoce.

DISEGNO DELLA RICERCA Questa analisi patologica post-mortem prospettica a centro singolo di pazienti sottoposti a WLST descriverà le caratteristiche patologiche del danno neurologico nell'unità neurovascolare.

ANALISI STATISTICA L'analisi tissutale anatomopatologica verrà utilizzata per elaborare analisi descrittive relative alle anomalie macrovascolari e microvascolari presenti all'esame post mortem. La variazione delle concentrazioni dei gradienti artero-venosi arteriosi e cerebrali dei biomarcatori cerebrali sarà analizzata prima del WLST e immediatamente dopo la morte circolatoria utilizzando un'analisi ANOVA a una via. Verranno condotti confronti tra la pressione del polso alla quale cessano l'emodinamica cerebrale, l'ossigenazione cerebrale e l'attività elettrica neurale tra i pazienti con una lesione cerebrale acquisita antecedente rispetto a quelli senza l'utilizzo di un T-test accoppiato.