Caracterización de la fisiología cerebrovascular de la muerte circulatoria durante la retirada de terapias de mantenimiento de la vida en humanos (EVALUATE)

ESTUDIO PRINCIPAL

OBJETIVO El objetivo de este proyecto es caracterizar la fisiología cerebrovascular de la muerte circulatoria durante la retirada de terapias de mantenimiento de la vida en humanos.

JUSTIFICACIÓN La muerte se define como la pérdida permanente de la función cerebral tras la ausencia del flujo sanguíneo cerebral (FSC). Esta fisiología puede resultar de dos escenarios clínicos: a) ausencia de FSC en pacientes con el corazón latiendo (muerte cerebral neurológica) ob) después de un paro circulatorio natural. En el último escenario, el cese eventual del gasto cardíaco innato conduce a la ausencia del FSC, la oxigenación del tejido cerebral y la pérdida irreversible de la función cerebral. En lo que respecta al trasplante de órganos sólidos, la muerte debe ocurrir antes de considerar la donación de órganos. En el caso de muerte circulatoria, se realiza la retirada de las terapias de soporte vital (WLST) y la donación de órganos comienza después de la declaración de muerte. Este proceso se denomina donación controlada después de muerte cardíaca (DCD). Debido a la escasez de oportunidades disponibles para la donación de órganos, la aparición de la DCD ha proporcionado a los receptores un mayor acceso a trasplantes de órganos sólidos que salvan vidas. Sin embargo, persisten desafíos con respecto al éxito de la función de los órganos del injerto de DCD y los resultados óptimos del receptor. Principalmente, la puntualidad desde la WLST hasta la declaración de muerte circulatoria es crucial para la viabilidad del injerto con períodos prolongados asociados con peor isquemia, función y resultados adversos del receptor del órgano del injerto. En esta medida, la determinación del momento preciso de la muerte durante la DCD es imperativa para informar el diagnóstico oportuno de la muerte y optimizar la recuperación de injertos de alta calidad para los receptores de trasplantes de órganos sólidos.

La caracterización de la fisiología cerebrovascular de la muerte circulatoria en humanos tiene lagunas de conocimiento. Las pautas actuales definen una presión de pulso < 5 mmHg (presión arterial sistólica - diastólica) utilizando la monitorización de la línea arterial radial como el umbral aceptable para determinar el momento de la muerte circulatoria. Aunque pragmática, esta definición supone que la fisiología hemodinámica in vivo generada por el corazón (reflejada por la línea arterial) se refleja simultáneamente en la circulación cerebral. Es bien sabido que la hemodinámica sistémica no necesariamente se correlaciona con la hemodinámica cerebral durante una enfermedad crítica. Secuelas fisiopatológicas (p. ej. presión intracraneal elevada) en pacientes críticamente enfermos con lesión cerebral aguda sometidos a WLST sugieren que la perfusión cerebral puede cesar antes de que la hemodinámica sistémica (detectada mediante monitorización de la línea arterial radial) se deteriore irreversiblemente. Como tal, es posible que la perfusión cerebral cese antes de que se alcance una presión de pulso < 5 mmHg, estableciendo así las condiciones por las cuales está presente el requisito fisiológico de muerte circulatoria (ausencia de FSC) pero no se ha alcanzado la definición clínica (presión de pulso < 5 mmHg) . Clínicamente, este escenario expondría los órganos de injerto viables a una isquemia prolongada y afectaría negativamente los resultados del receptor de trasplante de órganos sólidos.

HIPÓTESIS Y OBJETIVOS

OBJETIVOS e HIPÓTESIS asociada Objetivo 1 (Hemodinámica cerebral): Determinar la presión del pulso (medida con un catéter arterial radial in situ) en la que cesa la hemodinámica cerebral (medida con Doppler transcraneal derivadas velocidades de flujo sanguíneo de la arteria cerebral media [MCA-Fv] y posterior [PCA-Fv]) después de WLST. Los investigadores plantean la hipótesis de que la hemodinámica cerebral cesará cuando la presión del pulso sea> 5 mmHg.

Subobjetivo 1b: Evaluar la concordancia entre el momento de la muerte circulatoria determinado por neuromonitorización invasiva (ausencia de FSC mediante neuromonitorización invasiva) e índices derivados del Doppler transcraneal (ausencia de MCA-Fv y PCA-Fv). Los investigadores plantean la hipótesis de que habrá un fuerte acuerdo.

Objetivo 2 (oxigenación cerebral): determinar la presión del pulso a la que cesa la oxigenación cerebral (medida con oximetría del bulbo venoso yugular y espectroscopia de infrarrojo cercano) después de la WLST. Los investigadores plantean la hipótesis de que la oxigenación cerebral cesará cuando la presión del pulso sea> 5 mmHg.

Subobjetivo 2b: Evaluar la concordancia entre el momento de la muerte circulatoria determinado por neuromonitoreo invasivo (ausencia de tensión de oxígeno en el tejido cerebral mediante neuromonitoreo invasivo) y con oximetría del bulbo venoso yugular (SjvO2 0%) y espectroscopia de infrarrojo cercano (0%). Los investigadores plantean la hipótesis de que habrá un fuerte acuerdo.

Objetivo 3 (gasto cardíaco): determinar la concordancia entre el momento de la ausencia de gasto cardíaco (medido a través de un catéter cardíaco derecho) y la presión del pulso <5 mmHg de una línea arterial radial. Los investigadores plantean la hipótesis de que habrá un fuerte acuerdo.

DISEÑO DE LA INVESTIGACIÓN Este es un estudio observacional prospectivo de la evaluación de la fisiología cerebrovascular de la muerte circulatoria.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO Nuestro tamaño de muestra es de conveniencia. Inscribiremos a 50 participantes. Las variables discretas se resumirán por frecuencias y porcentajes. Las variables continuas se resumirán por media (DE) o mediana (RIQ) si los datos están asimétricos.

Objetivo 1: la presión del pulso a la que cesan MCA-Fv y PCA-Fv se resumirá como una mediana y un rango en toda la cohorte. También se indicará el porcentaje de pacientes que presentan ausencia de FSC con una presión de pulso > 5 mmHg. Subobjetivo 1b: la concordancia entre la presión del pulso a la que cesa el FSC (detectada mediante neuromonitoreo invasivo) se comparará con la presión del pulso a la que cesa MCA-Fv y PCA-Fv mediante un análisis de Bland-Altman. También se utilizará el análisis de regresión lineal para realizar análisis de acuerdo como parte de este objetivo. Además, el análisis de la curva operativa del receptor se utilizará para evaluar la precisión diagnóstica de las técnicas de neuromonitoreo no invasivo frente al comparador estándar de oro (medición del FSC guiada por neuromonitoreo invasivo).

Objetivo 2: la presión del pulso a la que el % de SjvO2 llega a cero se resumirá como una mediana y un rango en toda la cohorte. También se indicará el porcentaje de pacientes que presentan SjvO2 )% con una presión de pulso > 5 mmHg. Subobjetivo 2b: la concordancia entre la presión del pulso a la que el % de SjvO2 y el porcentaje de saturación regional de oxígeno llegan a cero se comparará con la presión del pulso a la que cesa la tensión de oxígeno del tejido cerebral (detectada mediante neuromonitoreo invasivo) mediante un análisis de Bland-Altman. También se utilizará el análisis de regresión lineal para realizar análisis de acuerdo como parte de este objetivo.

Objetivo 3: la concordancia entre el tiempo sin pulso detectado por la ausencia de gasto cardíaco (por el catéter cardíaco derecho) versus la presión del pulso <5 mmHg (en la arteria radial) se analizará mediante un análisis de Bland-Altman. También se utilizará el análisis de regresión lineal para realizar análisis de acuerdo como parte de este objetivo.

Análisis basado en el sexo: la evaluación de las diferencias relacionadas con el sexo abarcará un análisis exploratorio para informar la generación futura de hipótesis. En nuestros pacientes de neuromonitorización, la proporción de pacientes ha sido aproximadamente 60% hombres y 40% mujeres. Los investigadores esperan una proporción similar de hombres y mujeres en el estudio actual. Los datos se estratificarán por sexo, en todos los pacientes y dentro de cada grupo de estudio. Además, para ambos grupos de estudio, los investigadores evaluarán las diferencias entre hombres y mujeres incluyendo un término de interacción grupo*sexo en nuestros modelos lineales mixtos.

SUBESTUDIO DE PATOLOGÍA

OBJETIVO Realizar un examen patológico post mortem del tejido del sistema nervioso (cerebro y médula espinal)

HIPÓTESIS Los investigadores plantean la hipótesis de que el cerebro mostrará características histológicas correlacionadas con el cese temprano de la perfusión sanguínea, como anomalías en y alrededor de los vasos pequeños y en la barrera hematoencefálica, edema tisular y marcadores de necrosis celular temprana, y que estos cambios no estar presente, o estará presente en mucha menor medida, en la médula espinal de los mismos individuos.

JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS Se obtendrá autopsia post mortem del cerebro y la médula espinal de los pacientes para proporcionar un tejido correlacionado y contexto de los datos de neuromonitoreo. Los investigadores evaluarán si dos áreas distintas del sistema nervioso central (cerebro y médula espinal) con diferente suministro de sangre muestran el mismo grado de cambios histopatológicos. Específicamente, se realizará un examen patológico para proporcionar una evaluación macroscópica de las arterias cerebrales media y posterior en busca de signos de patología vascular (p. ej. trombos intravasculares, estado de vasoconstricción) para proporcionar explicaciones mecanicistas de los resultados anticipados. También se realizará un examen en las regiones de circulación anterior y posterior para evaluar la patología microvascular que podría explicar los resultados fisiológicos cerebrovasculares. Esto también se comparará con la médula espinal, que tiene un suministro de sangre diferente al del cerebro. Específicamente, las muestras fijadas con formalina se utilizarán para hematoxilina y eosina y tinciones especiales para evaluar anomalías en los vasos pequeños y alrededor de ellos y en la barrera hematoencefálica, edema tisular y marcadores de necrosis celular temprana.

DISEÑO DE LA INVESTIGACIÓN Este análisis patológico post mortem prospectivo de un solo centro de pacientes sometidos a WLST describirá las características patológicas de la lesión neurológica en la unidad neurovascular.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO El análisis patológico del tejido se utilizará para realizar análisis descriptivos relacionados con las anomalías macrovasculares y microvasculares presentes en el examen post mortem. El cambio en las concentraciones de los gradientes arterio-venoso arterial y cerebral de los biomarcadores cerebrales se analizará antes de la WLST e inmediatamente después de la muerte circulatoria mediante un análisis ANOVA unidireccional. Se realizarán comparaciones entre la presión del pulso a la que cesan la hemodinámica cerebral, la oxigenación cerebral y la actividad eléctrica neuronal. entre pacientes con antecedentes de lesión cerebral adquirida versus aquellos sin utilizar una prueba T pareada.