Karakterisering av den cerebrovaskulära fysiologin av cirkulationsdöd under tillbakadragande av livsuppehållande terapier hos människor (EVALUATE)

HUVUDSTUDIE

SYFTE Målet med detta projekt är att karakterisera den cerebrovaskulära fysiologin av cirkulationsdöd under upphävande av livsuppehållande terapier hos människor.

MOTIVERING Död definieras som permanent förlust av hjärnans funktion efter frånvaro av cerebralt blodflöde (CBF). Sådan fysiologi kan bero på två kliniska scenarier: a) frånvarande CBF hos patienter med ett bankande hjärta (neurologisk hjärndöd) eller b) efter naturligt cirkulationsstopp. I det senare scenariot leder eventuellt upphörande av medfödd hjärtminutvolym till frånvarande CBF, syresättning av hjärnvävnaden och irreversibel förlust av hjärnans funktion. Relevant för solid organtransplantation måste dödsfall inträffa innan organdonation övervägs. I samband med cirkulationsdöd genomförs ett tillbakadragande av livsuppehållande terapier (WLST) och organdonation påbörjas efter dödsförklaringen. Denna process kallas kontrollerad donation efter hjärtdöd (DCD). På grund av bristen på tillgängliga organdonationsmöjligheter har framväxten av DCD gett ökad tillgång till livräddande solida organtransplantationer för mottagare. Utmaningar kvarstår dock med avseende på framgångar med DCD-transplantatorganfunktion och optimala mottagarresultat. Primärt är aktualiteten från WLST till cirkulationsdödsdeklaration avgörande för transplantatets livsduglighet med förlängda perioder förknippade med sämre transplantatorganischemi, funktion och ogynnsamma recipientresultat. I denna utsträckning är bestämningen av den exakta tidpunkten för dödsbestämning under DCD absolut nödvändig för att informera om dödsdiagnostik i rätt tid och optimera hämtning av högkvalitativa transplantat för mottagare av solida organtransplantationer.

Karakteriseringen av den cerebrovaskulära fysiologin av cirkulationsdöd hos människor har kunskapsluckor. Nuvarande riktlinjer definierar ett pulstryck < 5 mmHg (systoliskt - diastoliskt blodtryck) med användning av radiell artärlinjeövervakning som den acceptabla tröskeln för tidpunkten för cirkulationsdöd. Även om den är pragmatisk, antar denna definition att in vivo hemodynamisk fysiologi som genereras av hjärtat (reflekteras av artärlinjen) samtidigt reflekteras i hjärncirkulationen. Det är välkänt att systemisk hemodynamik inte nödvändigtvis korrelerar med cerebral hemodynamik under kritisk sjukdom. Patofysiologiska följdsjukdomar (t.ex. förhöjt intrakraniellt tryck) hos kritiskt sjuka akut hjärnskadade patienter som genomgår WLST tyder på att cerebral perfusion kan upphöra innan systemisk hemodynamik (upptäckt genom radiell artärlinjeövervakning) försämras oåterkalleligt. Som sådan är det troligt att hjärnperfusionen upphör innan ett pulstryck < 5 mmHg uppnås, vilket därigenom ställer in villkoren under vilka det fysiologiska kravet på cirkulationsdöd är närvarande (frånvarande CBF) men den kliniska definitionen har inte uppnåtts (pulstryck < 5 mmHg) . Kliniskt skulle detta scenario utsätta livsdugliga transplantatorgan för långvarig ischemi och negativt påverka resultatet för mottagare av solida organtransplantationer

HYPOTES OCH MÅL

MÅL och tillhörande HYPOTES Syfte 1 (Cerebral hemodynamik): Att bestämma pulstrycket (mätt med en in situ radiell arteriell kateter) vid vilken cerebral hemodynamik upphör (mätt med transkraniell Doppler-härledd mitten [MCA-Fv] och artärblodflödeshastigheter [PCA-Fv]) efter WLST. Utredarna antar att cerebral hemodynamik kommer att upphöra när pulstrycket är > 5 mmHg.

Delmål 1b: Att bedöma överensstämmelsen mellan tidpunkten för cirkulationsdöd bestämd av invasiv neuromonitorering (frånvarande CBF med invasiv neuromonitorering) och transkraniellt Doppler-härledda index (frånvarande MCA-Fv och PCA-Fv). Utredarna antar att det kommer att råda stark enighet.

Mål 2 (Brain Oxygenation): Att bestämma pulstrycket vid vilket hjärnsyresättningen (mätt med halsvenös bulboximetri och nära infraröd spektrskopi) upphör efter WLST. Utredarna antar att hjärnsyresättningen kommer att upphöra när pulstrycket är > 5 mmHg.

Delmål 2b: Att bedöma överensstämmelsen mellan tidpunkten för cirkulationsdöd bestämt genom invasiv neuromonitorering (frånvarande syrespänning i hjärnvävnaden med invasiv neuromonitorering) och med jugular venös bulboximetri (SjvO2 0%) och nära infraröd spektroskopi (0%). Utredarna antar att det kommer att råda stark enighet.

Mål 3 (hjärteffekt): Att bestämma överensstämmelsen mellan tidpunkten för frånvaro av hjärtminutvolym (mätt via en höger hjärtkateter) och pulstrycket < 5 mmHg från en radiell artärlinje. Utredarna antar att det kommer att råda stark enighet.

FORSKNINGSDESIGN Detta är en prospektiv observationsstudie av utvärderingen av den cerebrovaskulära fysiologin av cirkulationsdöd.

STATISTISK ANALYS Vår urvalsstorlek är en av bekvämlighet. Vi kommer att anmäla 50 deltagare. Diskreta variabler kommer att sammanfattas med frekvenser och procentsatser. Kontinuerliga variabler kommer att sammanfattas med medelvärde (SD) eller median (IQR) om data är skeva.

Mål 1: Pulstrycket vid vilket MCA-Fv och PCA-Fv upphör kommer att sammanfattas som median och intervall över kohorten. Procentandelen patienter som uppvisar frånvarande CBF med ett pulstryck på > 5 mmHg kommer också att anges. Delmål 1b: Överensstämmelsen mellan pulstrycket vid vilket CBF upphör (detekteras genom invasiv neuromonitorering) kommer att jämföras med pulstrycket vid vilket MCA-Fv och PCA-Fv upphör med hjälp av en Bland-Altman-analys. Linjär regressionsanalys kommer också att användas för att genomföra avtalsanalys som en del av detta syfte. Vidare kommer analys av mottagarens operationskurva att användas för att bedöma den diagnostiska noggrannheten hos de icke-invasiva neuroövervakningsteknikerna mot den guldstandardiserade komparatorn (invasiv neuroövervakning guidad CBF-mätning).

Mål 2: Pulstrycket vid vilket SjvO2 % når noll kommer att sammanfattas som median och intervall över kohorten. Andelen patienter som uppvisar SjvO2 ) % med ett pulstryck på > 5 mmHg kommer också att anges. Delmål 2b: Överensstämmelsen mellan pulstrycket vid vilket SjvO2 % och regional mättnad av syreprocent når noll kommer att jämföras med pulstrycket vid vilket hjärnvävnadens syrespänning upphör (detekteras genom invasiv neuromonitorering) med hjälp av en Bland-Altman-analys. Linjär regressionsanalys kommer också att användas för att genomföra avtalsanalys som en del av detta syfte.

Syfte 3: Överensstämmelsen mellan tidpunkten för pulslöshet detekterad av frånvarande hjärtminutvolym (av höger hjärtkateter) och pulstryck < 5 mmHg (vid den radiella artären) kommer att analyseras med en Bland-Altman-analys. Linjär regressionsanalys kommer också att användas för att genomföra avtalsanalys som en del av detta syfte.

Könsbaserad analys: Att bedöma könsrelaterade skillnader kommer att omfatta en utforskande analys för att informera om framtida hypotesgenerering. Hos våra neuromonitorerande patienter har andelen patienter varit cirka 60 % män och 40 % kvinnor. Utredarna förväntar sig ett liknande förhållande mellan män och kvinnor i den aktuella studien. Data kommer att stratifieras efter kön, över alla patienter och inom varje studiegrupp. Vidare, för båda studiegrupperna kommer utredarna att bedöma skillnader mellan män och kvinnor genom att inkludera en interaktionsterm grupp*kön i våra linjära blandade modeller.

PATOLOGI DELSTUDIE

SYFTE Att utföra postmortem patologisk undersökning av nervsystemets vävnad (hjärna och ryggmärg)

HYPOTES Utredarna antar att hjärnan kommer att visa histologiska egenskaper korrelerade med tidigt upphörande av blodperfusion, såsom abnormiteter i och runt små kärl och i blod-hjärnbarriären, vävnadsödem och markörer för tidig cellnekros, och att dessa förändringar inte kommer att vara närvarande, eller kommer att finnas i mycket mindre utsträckning, i ryggmärgen hos samma individer.

MOTIVERING OCH MÅL Obduktion av hjärna och ryggmärg obduktion kommer att erhållas hos patienter för att tillhandahålla en vävnadskorrelation och ett sammanhang till neuroövervakningsdata. Utredarna kommer att utvärdera om två distinkta områden i det centrala nervsystemet (hjärna och ryggmärg) med olika blodtillförsel visar samma grad av histopatologiska förändringar. Specifikt kommer patologisk undersökning att utföras för att ge makroskopisk utvärdering av de mellersta och bakre cerebrala artärerna för tecken på vaskulär patologi (t. intravaskulära tromber, vasokonstriktat tillstånd) för att ge mekanistiska förklaringar till de förväntade resultaten. Undersökning kommer också att genomföras i regionerna av främre och bakre cirkulationen för att bedöma mikrovaskulär patologi som kan förklara de cerebrovaskulära fysiologiska resultaten. Detta kommer också att jämföras med ryggmärgen som har en annan blodtillförsel från hjärnan. Specifikt kommer de formalinfixerade proverna att användas för hematoxylin och eosin och speciella färgningar för att bedöma avvikelser i och runt små kärl och i blod-hjärnbarriären, vävnadsödem och markörer för tidig cellnekros.

FORSKNINGSDESIGN Denna prospektiva patologiska patologiska analys av patienter som genomgått WLST kommer att beskriva de patologiska egenskaperna hos neurologiska skador i den neurovaskulära enheten.

STATISTISK ANALYS Den patologiska vävnadsanalysen kommer att användas för att göra beskrivande analyser som hänför sig till de makrovaskulära och mikrovaskulära avvikelser som finns vid obduktionsundersökning. Förändringen i koncentrationerna av de arteriella och cerebrala arterio-venösa gradienterna av hjärnbiomarkörerna kommer att analyseras före WLST och omedelbart efter cirkulationsdöd med hjälp av en envägs ANOVA-analys. Jämförelser mellan det pulstryck vid vilket cerebral hemodynamik, hjärnsyresättning och neural elektrisk aktivitet upphör kommer att utföras mellan patienter med en tidigare förvärvad hjärnskada jämfört med de som inte använder ett parat T-test.