Karakterisering av den cerebrovaskulære fysiologien til sirkulasjonsdød under tilbaketrekning av livsopprettholdende terapier hos mennesker (EVALUATE)

HOVEDSTUDIE

FORMÅL Målet med dette prosjektet er å karakterisere den cerebrovaskulære fysiologien til sirkulasjonsdød under tilbaketrekking av livsopprettholdende terapier hos mennesker.

BEGRUNDELSE Død er definert som permanent tap av hjernefunksjon etter fravær av cerebral blodstrøm (CBF). Slik fysiologi kan skyldes to kliniske scenarier: a) fraværende CBF hos pasienter med bankende hjerte (nevrologisk hjernedød) eller b) etter naturlig sirkulasjonsstans. I det siste scenariet fører til slutt opphør av medfødt hjertevolum til fraværende CBF, oksygenering av hjernevev og irreversibelt tap av hjernefunksjon. Relevant for solid organtransplantasjon, må død inntreffe før man vurderer organdonasjon. Når det gjelder sirkulasjonsdød, foretas tilbaketrekking av livsopprettholdende terapier (WLST) og organdonasjon starter etter dødserklæringen. Denne prosessen kalles kontrollert donasjon etter hjertedød (DCD). På grunn av mangelen på tilgjengelige organdonasjonsmuligheter, har fremveksten av DCD gitt økt tilgang til livreddende solide organtransplantasjoner for mottakere. Det gjenstår imidlertid utfordringer med hensyn til suksess med DCD-transplantasjonsorganfunksjon og optimale mottakerresultater. Hovedsakelig er aktualitet fra WLST til sirkulasjonsdødserklæring avgjørende for transplantatets levedyktighet med lengre perioder assosiert med verre transplantatorganiskemi, funksjon og ugunstige mottakerutfall. I denne grad er bestemmelsen av nøyaktig tidspunkt for dødsbestemmelse under DCD avgjørende for å informere rettidig diagnose av død og optimalisere uthenting av høykvalitetstransplantater for mottakere av solide organtransplantasjoner.

Karakteriseringen av den cerebrovaskulære fysiologien til sirkulasjonsdød hos mennesker har kunnskapshull. Gjeldende retningslinjer definerer et pulstrykk < 5 mmHg (systolisk - diastolisk blodtrykk) ved bruk av radial arteriell linjeovervåking som akseptabel terskel for tidspunkt for sirkulasjonsdød. Selv om den er pragmatisk, antar denne definisjonen at in vivo hemodynamisk fysiologi generert av hjertet (reflektert av den arterielle linjen) samtidig reflekteres i den cerebrale sirkulasjonen. Det er velkjent at systemisk hemodynamikk ikke nødvendigvis korrelerer med cerebral hemodynamikk under kritisk sykdom. Patofysiologiske følgetilstander (f.eks. forhøyet intrakranielt trykk) hos kritisk syke akutt hjerneskadede pasienter som gjennomgår WLST antyder at cerebral perfusjon kan opphøre før systemisk hemodynamikk (oppdaget ved radial arteriell linjeovervåking) forverres irreversibelt. Som sådan er det plausibelt at cerebral perfusjon opphører før et pulstrykk < 5 mmHg er oppnådd, og dermed setter forholdene der det fysiologiske kravet til sirkulasjonsdød er tilstede (fraværende CBF), men den kliniske definisjonen er ikke nådd (pulstrykk < 5 mmHg) . Klinisk vil dette scenariet utsette levedyktige transplantasjonsorganer for langvarig iskemi og negativt påvirke resultatene for mottakere av solid organtransplantasjon

HYPOTESER OG MÅL

MÅL og tilhørende HYPOTESE Mål 1 (Cerebral hemodynamikk): Å bestemme pulstrykket (målt med et in situ radialt arterielt kateter) hvor cerebral hemodynamikk opphører (målt med transkraniell Doppler-avledet midtre [MCA-Fv] og bakre blodvelocaliteter [PCA-Fv]) etter WLST. Etterforskerne antar at cerebral hemodynamikk vil opphøre når pulstrykket er > 5 mmHg.

Delmål 1b: Å vurdere samsvaret mellom tidspunktet for sirkulasjonsdød bestemt ved invasiv nevromonitorering (fraværende CBF ved bruk av invasiv nevromonitorering) og transkranielle Doppler-avledede indekser (fraværende MCA-Fv og PCA-Fv). Etterforskerne antar at det vil være sterk enighet.

Mål 2 (Hjerneoksygenering): Å bestemme pulstrykket ved hvilken hjerneoksygenering (målt med jugular venøs bulboksymetri og nær infrarød spektrskopi) opphører etter WLST. Etterforskerne antar at oksygenering av hjernen vil opphøre når pulstrykket er > 5 mmHg.

Delmål 2b: Å vurdere samsvaret mellom tidspunktet for sirkulasjonsdød bestemt ved invasiv nevromonitorering (fraværende oksygenspenning i hjernevevet ved bruk av invasiv nevromonitorering) og med jugular venøs bulboksymetri (SjvO2 0%) og nær infrarød spektroskopi (0%). Etterforskerne antar at det vil være sterk enighet.

Mål 3 (Hjerteeffekt): Å bestemme samsvaret mellom tidspunktet for fravær av hjertevolum (målt via et høyre hjertekateter) og pulstrykket < 5 mmHg fra en radiell arteriell linje. Etterforskerne antar at det vil være sterk enighet.

FORSKNINGSDESIGN Dette er en prospektiv observasjonsstudie av evalueringen av den cerebrovaskulære fysiologien ved sirkulasjonsdød.

STATISTISK ANALYSE Vår prøvestørrelse er enkel. Vi melder på 50 deltakere. Diskrete variabler vil bli oppsummert med frekvenser og prosenter. Kontinuerlige variabler vil bli oppsummert med gjennomsnitt (SD) eller median (IQR) hvis data er skjevt.

Mål 1: Pulstrykket som MCA-Fv og PCA-Fv opphører ved vil bli oppsummert som en median og rekkevidde på tvers av kohorten. Prosentandelen av pasienter som viser fraværende CBF med et pulstrykk på > 5 mmHg vil også bli oppgitt. Delmål 1b: Overensstemmelsen mellom pulstrykket som CBF opphører ved (detektert ved invasiv nevromonitorering) vil bli sammenlignet med pulstrykket som MCA-Fv og PCA-Fv opphører ved ved hjelp av en Bland-Altman-analyse. Lineær regresjonsanalyse vil også bli brukt til å gjennomføre avtaleanalyse som en del av dette målet. Videre vil mottakeroperasjonskurveanalyse bli brukt til å vurdere den diagnostiske nøyaktigheten til de ikke-invasive nevromonitoreringsteknikkene mot gullstandardkomparatoren (invasiv nevromonitoreringsveiledet CBF-måling).

Mål 2: Pulstrykket der SjvO2 % når null vil bli oppsummert som en median og rekkevidde over kohorten. Prosentandelen av pasienter som viser SjvO2 ) % med et pulstrykk på > 5 mmHg vil også bli oppgitt. Delmål 2b: Overensstemmelsen mellom pulstrykket der SjvO2 % og regional metning av oksygenprosent når null vil bli sammenlignet med pulstrykket der oksygenspenningen i hjernevevet opphører (oppdaget ved invasiv nevromonitorering) ved bruk av en Bland-Altman-analyse. Lineær regresjonsanalyse vil også bli brukt til å gjennomføre avtaleanalyse som en del av dette målet.

Mål 3: Overensstemmelsen mellom tidspunktet for pulsløshet detektert ved fraværende hjertevolum (ved høyre hjertekateter) versus pulstrykk < 5 mmHg (ved den radiale arterien) vil bli analysert ved hjelp av en Bland-Altman-analyse. Lineær regresjonsanalyse vil også bli brukt til å gjennomføre avtaleanalyse som en del av dette målet.

Kjønnsbasert analyse: Vurdering av kjønnsrelaterte forskjeller vil omfatte en utforskende analyse for å informere om fremtidig hypotesegenerering. Hos våre nevromonitorerende pasienter har andelen pasienter vært omtrent 60 % menn og 40 % kvinner. Etterforskerne forventer et lignende forhold mellom menn og kvinner i den nåværende studien. Data vil bli stratifisert etter kjønn, på tvers av alle pasienter og innenfor hver studiegruppe. Videre, for begge studiegruppene vil etterforskerne vurdere forskjeller mellom menn og kvinner ved å inkludere en interaksjonstermgruppe*kjønn i våre lineære blandede modeller.

PATOLOGI DELSTUDIE

FORMÅL Å utføre post mortem patologisk undersøkelse av nervesystemets vev (hjerne og ryggmarg)

HYPOTESE Etterforskerne antar at hjernen vil vise histologiske trekk korrelert med tidlig opphør av blodperfusjon som abnormiteter i og rundt små kar og i blod-hjerne-barrieren, vevsødem og markører for tidlig cellulær nekrose, og at disse endringene ikke vil være tilstede, eller vil være tilstede i mye mindre grad, i ryggmargen til de samme individene.

BEGRUNDELSE OG MÅL Post mortem hjerne- og ryggmargsobduksjon vil bli innhentet hos pasienter for å gi en vevskorrelasjon og kontekst til nevromonitoreringsdataene. Etterforskerne vil vurdere om to distinkte områder av sentralnervesystemet (hjerne og ryggmarg) med ulik blodtilførsel viser samme grad av histopatologiske endringer. Spesielt vil patologisk undersøkelse bli utført for å gi makroskopisk evaluering av de midtre og bakre cerebrale arteriene for tegn på vaskulær patologi (f.eks. intravaskulære tromber, vasokonstriktert tilstand) for å gi mekanistiske forklaringer på de forventede resultatene. Undersøkelse vil også bli foretatt i regionene av fremre og bakre sirkulasjon for å vurdere mikrovaskulær patologi som kan forklare de cerebrovaskulære fysiologiske resultatene. Dette vil også sammenlignes med ryggmargen som har en annen blodtilførsel fra hjernen. Spesifikt vil de formalinfikserte prøvene bli brukt for hematoksylin og eosin og spesielle flekker for å vurdere for abnormiteter i og rundt små kar og i blod-hjerne-barrieren, vevsødem og markører for tidlig cellulær nekrose.

FORSKNINGSDESIGN Denne prospektive, prospektive post-mortem patologiske analysen av pasienter som gjennomgikk WLST, vil beskrive de patologiske egenskapene til nevrologisk skade i den nevrovaskulære enheten.

STATISTISK ANALYSE Den patologiske vevsanalysen vil bli brukt til å lage beskrivende analyser knyttet til de makrovaskulære og mikrovaskulære abnormitetene som er tilstede ved post-mortem undersøkelse. Endringen i konsentrasjonene av de arterielle og cerebrale arteriovenøse gradientene til hjernebiomarkørene vil bli analysert før WLST og umiddelbart etter sirkulasjonsdød ved bruk av en enveis ANOVA-analyse. Sammenligninger mellom pulstrykket der cerebral hemodynamikk, oksygenering av hjernen og nevral elektrisk aktivitet opphører vil bli utført mellom pasienter med en forutgående ervervet hjerneskade kontra de uten å bruke en paret T-test.