Charakterizace cerebrovaskulární fyziologie oběhové smrti během stažení život udržujících terapií u lidí (EVALUATE)

HLAVNÍ STUDIE

ÚČEL Cílem tohoto projektu je charakterizovat cerebrovaskulární fyziologii oběhové smrti při vysazení život udržujících terapií u lidí.

ODŮVODNĚNÍ Smrt je definována jako trvalá ztráta funkce mozku po absenci průtoku krve mozkem (CBF). Taková fyziologie může vyplývat ze dvou klinických scénářů: a) nepřítomnost CBF u pacientů s bijícím srdcem (neurologická mozková smrt) nebo b) po přirozené zástavě oběhu. V druhém případě vede případné zastavení přirozeného srdečního výdeje k nepřítomnosti CBF, okysličení mozkové tkáně a nevratné ztrátě mozkových funkcí. V souvislosti s transplantací solidních orgánů musí před zvážením dárcovství orgánu dojít k úmrtí. V situaci oběhové smrti se provádí vysazení život udržujících terapií (WLST) a dárcovství orgánů začíná po prohlášení za mrtvého. Tento proces se nazývá řízené dárcovství po srdeční smrti (DCD). Vzhledem k nedostatku dostupných příležitostí k dárcovství orgánů poskytl výskyt DCD příjemcům lepší přístup k život zachraňujícím transplantacím pevných orgánů. Problémy však přetrvávají, pokud jde o úspěchy funkce DCD štěpu a optimální výsledky pro příjemce. V zásadě je pro životaschopnost štěpu zásadní včasnost od WLST do prohlášení o úmrtí v oběhu s prodlouženými obdobími spojenými s horší ischemií štěpu, funkcí a nepříznivými výsledky pro příjemce. V tomto rozsahu je stanovení přesného načasování určení úmrtí během DCD nezbytné pro informování včasné diagnózy smrti a optimalizaci získávání vysoce kvalitních štěpů pro příjemce solidních transplantovaných orgánů.

Charakterizace cerebrovaskulární fyziologie cirkulační smrti u lidí má mezery ve znalostech. Současné směrnice definují pulsní tlak < 5 mmHg (systolický - diastolický krevní tlak) pomocí monitorování radiální arteriální linie jako přijatelný práh pro načasování oběhové smrti. I když je tato definice pragmatická, předpokládá, že in vivo hemodynamická fyziologie generovaná srdcem (odražená arteriální linií) se současně odráží v cerebrální cirkulaci. Je dobře známo, že systémová hemodynamika nemusí nutně korelovat s cerebrální hemodynamikou během kritického onemocnění. Patofyziologické následky (např. zvýšený intrakraniální tlak) u kriticky nemocných pacientů s akutním poraněním mozku, kteří podstoupili WLST, naznačují, že cerebrální perfuze může ustat dříve, než se systémová hemodynamika (zjištěná monitorováním radiální arteriální linie) nevratně zhorší. Jako takové je pravděpodobné, že mozková perfuze ustane dříve, než je dosaženo pulzního tlaku < 5 mmHg, čímž se nastaví podmínky, za kterých je přítomen fyziologický požadavek na oběhovou smrt (absence CBF), ale nebylo dosaženo klinické definice (pulzní tlak < 5 mmHg). . Klinicky by tento scénář vystavil životaschopné orgány štěpu dlouhodobé ischémii a negativně by ovlivnil výsledky příjemců transplantace solidních orgánů

HYPOTÉZY A CÍLE

CÍLE a související HYPOTÉZA Cíl 1 (cerebrální hemodynamika): Stanovit pulzní tlak (měřený in situ radiálním arteriálním katétrem), při kterém ustává mozková hemodynamika (měřeno pomocí transkraniálních dopplerovsky odvozených středních [MCA-Fv] a zadních rychlostí průtoku krve mozkovou tepnou [PCA-Fv]) po WLST. Vyšetřovatelé předpokládají, že cerebrální hemodynamika ustane, když je pulsní tlak > 5 mmHg.

Dílčí cíl 1b: Posoudit shodu mezi načasováním oběhové smrti stanoveným invazivním neuromonitoringem (absence CBF pomocí invazivního neuromonitoringu) a transkraniálními dopplerovskými odvozenými indexy (absence MCA-Fv a PCA-Fv). Vyšetřovatelé předpokládají, že bude silná shoda.

Cíl 2 (Oxygenace mozku): Určit pulzní tlak, při kterém po WLST přestane okysličování mozku (měřeno oxymetrií jugulární žilní bulbu a blízkou infračervenou spektroskopií). Vyšetřovatelé předpokládají, že okysličení mozku přestane, když je pulzní tlak > 5 mmHg.

Dílčí cíl 2b: Posoudit shodu mezi načasováním oběhové smrti stanoveným invazivním neuromonitoringem (nepřítomná tenze kyslíku v mozkové tkáni pomocí invazivního neuromonitoringu) a oxymetrií bulbu jugulárních žil (SjvO2 0 %) a blízkou infračervenou spektroskopií (0 %). Vyšetřovatelé předpokládají, že bude silná shoda.

Cíl 3 (Srdeční výdej): Určit shodu mezi načasováním absence srdečního výdeje (měřeno pomocí pravostranného srdečního katetru) a pulzním tlakem < 5 mmHg z radiální arteriální linie. Vyšetřovatelé předpokládají, že bude silná shoda.

DESIGN VÝZKUMU Toto je prospektivní observační studie hodnocení cerebrovaskulární fyziologie cirkulační smrti.

STATISTICKÁ ANALÝZA Velikost našeho vzorku je výhodná. Přihlásíme 50 účastníků. Diskrétní proměnné budou shrnuty podle četností a procent. Spojité proměnné budou shrnuty průměrem (SD) nebo mediánem (IQR), pokud jsou data zkreslená.

Cíl 1: Pulzní tlak, při kterém MCA-Fv a PCA-Fv ustanou, bude shrnut jako medián a rozsah v rámci kohorty. Bude také uvedeno procento pacientů s nepřítomným CBF s pulzním tlakem > 5 mmHg. Dílčí cíl lb: Shoda mezi pulzním tlakem, při kterém ustane CBF (zjištěným invazivním neuromonitoringem), bude porovnána s pulzním tlakem, při kterém ustanou MCA-Fv a PCA-Fv pomocí Bland-Altmanovy analýzy. V rámci tohoto cíle bude k provedení analýzy shody také použita lineární regresní analýza. Dále bude analýza provozní křivky přijímače použita k posouzení diagnostické přesnosti neinvazivních neuromonitoringových technik oproti komparátoru zlatého standardu (invazivní neuromonitoring řízené CBF měření).

Cíl 2: Pulzní tlak, při kterém % SjvO2 dosáhne nuly, bude shrnut jako medián a rozsah v rámci kohorty. Rovněž bude uvedeno procento pacientů vykazujících SjvO2 )% s pulzním tlakem > 5 mmHg. Dílčí cíl 2b: Shoda mezi pulzním tlakem, při kterém SjvO2 % a regionální saturací procenta kyslíku dosáhne nuly, bude porovnána s pulzním tlakem, při kterém přestane kyslíkové napětí mozkové tkáně (zjištěno invazivním neuromonitoringem) pomocí Bland-Altmanovy analýzy. V rámci tohoto cíle bude k provedení analýzy shody také použita lineární regresní analýza.

Cíl 3: Pomocí Bland-Altmanovy analýzy bude analyzována shoda mezi dobou pulsu detekovanou chybějícím srdečním výdejem (katétrem pravého srdce) a pulzním tlakem < 5 mmHg (na a. radialis). V rámci tohoto cíle bude k provedení analýzy shody také použita lineární regresní analýza.

Analýza založená na pohlaví: Posouzení rozdílů souvisejících s pohlavím bude zahrnovat průzkumnou analýzu pro informování budoucí generace hypotéz. U našich neuromonitoringových pacientů byl podíl pacientů přibližně 60 % mužů a 40 % žen. Vyšetřovatelé očekávají v současné studii podobný poměr mužů a žen. Data budou stratifikována podle pohlaví, napříč všemi pacienty a v rámci každé studijní skupiny. Dále pro obě studijní skupiny vyšetřovatelé posoudí rozdíly mezi muži a ženami tím, že do našich lineárních smíšených modelů zahrnou pojem interakce skupina*pohlaví.

PODSTUDIE PATOLOGIE

ÚČEL Provést posmrtné patologické vyšetření tkáně nervového systému (mozek a mícha)

HYPOTÉZA Výzkumníci předpokládají, že mozek bude vykazovat histologické rysy související s časným zastavením krevní perfuze, jako jsou abnormality v malých cévách a kolem nich a v hematoencefalické bariéře, tkáňové edémy a markery časné buněčné nekrózy, a že tyto změny nebudou být přítomny nebo budou přítomny v mnohem menší míře v míše stejných jedinců.

ODŮVODNĚNÍ A CÍLE U pacientů bude provedena pitva mozku a míchy, aby se poskytl tkáňový korelát a kontext k údajům z neuromonitoringu. Vyšetřovatelé vyhodnotí, zda dvě odlišné oblasti centrálního nervového systému (mozek a mícha) s různým krevním zásobením vykazují stejný stupeň histopatologických změn. Konkrétně bude provedeno patologické vyšetření k poskytnutí makroskopického hodnocení středních a zadních mozkových tepen na známky vaskulární patologie (např. intravaskulární tromby, vazokonstrikční stav), aby se poskytlo mechanické vysvětlení očekávaných výsledků. Vyšetření bude také provedeno v oblastech předního a zadního krevního oběhu za účelem posouzení mikrovaskulární patologie, která by mohla vysvětlit cerebrovaskulární fyziologické výsledky. To bude také porovnáno s míchou, která má jiné krevní zásobení než mozek. Konkrétně budou vzorky fixované formalínem použity pro hematoxylin a eosin a speciální barvení k posouzení abnormalit v malých cévách a kolem nich a v hematoencefalické bariéře, tkáňový edém a markery časné buněčné nekrózy.

NÁVRH VÝZKUMU Tato jednocentrická prospektivní post-mortem patologická analýza pacientů, kteří podstoupili WLST, popíše patologické charakteristiky neurologického poškození v neurovaskulární jednotce.

STATISTICKÁ ANALÝZA Patologická tkáňová analýza bude použita k vytvoření deskriptivních analýz týkajících se makrovaskulárních a mikrovaskulárních abnormalit přítomných při posmrtném vyšetření. Změna v koncentracích arteriálních a cerebrálních arterio-venózních gradientů mozkových biomarkerů bude analyzována před WLST a bezprostředně po oběhové smrti pomocí jednocestné analýzy ANOVA. Srovnání mezi pulzním tlakem, při kterém ustává mozková hemodynamika, okysličení mozku a nervová elektrická aktivita, bude provedeno mezi pacienty s předchozím získaným poraněním mozku a pacienty bez použití párového T-testu.