Charakterisierung der zerebrovaskulären Physiologie des Kreislauftodes beim Absetzen lebenserhaltender Therapien beim Menschen (EVALUATE)

HAUPTSTUDIE

ZWECK Das Ziel dieses Projekts ist es, die zerebrovaskuläre Physiologie des Kreislauftodes beim Absetzen lebenserhaltender Therapien beim Menschen zu charakterisieren.

BEGRÜNDUNG Der Tod wird als dauerhafter Verlust der Gehirnfunktion infolge fehlender Hirndurchblutung (CBF) definiert. Eine solche Physiologie kann aus zwei klinischen Szenarien resultieren: a) fehlender CBF bei Patienten mit schlagendem Herzen (neurologischer Hirntod) oder b) nach natürlichem Kreislaufstillstand. Im letzteren Szenario führt das letztendliche Aufhören des angeborenen Herzzeitvolumens zu einem fehlenden CBF, einer Sauerstoffversorgung des Gehirngewebes und einem irreversiblen Verlust der Gehirnfunktion. Im Zusammenhang mit der Transplantation solider Organe muss der Tod eintreten, bevor eine Organspende in Betracht gezogen werden kann. Bei Kreislauftod erfolgt der Abbruch lebenserhaltender Therapien (WLST) und die Organspende beginnt nach Feststellung des Todes. Dieser Vorgang wird als kontrollierte Spende nach Herztod (DCD) bezeichnet. Aufgrund der Knappheit verfügbarer Organspendemöglichkeiten hat das Aufkommen von DCD den Empfängern einen besseren Zugang zu lebensrettenden Organtransplantationen ermöglicht. Es bestehen jedoch weiterhin Herausforderungen im Hinblick auf den Erfolg der DCD-Transplantatorganfunktion und optimale Ergebnisse für den Empfänger. Grundsätzlich ist die Pünktlichkeit von der WLST bis zur Feststellung des Kreislauftodes von entscheidender Bedeutung für die Lebensfähigkeit des Transplantats, da längere Zeiträume mit einer schlechteren Ischämie und Funktion des Transplantatorgans und ungünstigeren Ergebnissen für den Empfänger einhergehen. Insofern ist die Bestimmung des genauen Zeitpunkts der Todesfeststellung während der DCD unerlässlich, um eine rechtzeitige Diagnose des Todes zu ermöglichen und die Entnahme hochwertiger Transplantate für Empfänger solider Organtransplantate zu optimieren.

Die Charakterisierung der zerebrovaskulären Physiologie des Kreislauftodes beim Menschen weist Wissenslücken auf. Aktuelle Richtlinien definieren einen Pulsdruck < 5 mmHg (systolischer - diastolischer Blutdruck) unter Verwendung der Überwachung der radialen Arterienlinie als akzeptablen Schwellenwert für den Zeitpunkt des Kreislauftodes. Obwohl pragmatisch, geht diese Definition davon aus, dass die in vivo vom Herzen erzeugte hämodynamische Physiologie (die sich in der Arterienlinie widerspiegelt) gleichzeitig im Gehirnkreislauf widergespiegelt wird. Es ist bekannt, dass die systemische Hämodynamik bei kritischen Erkrankungen nicht unbedingt mit der zerebralen Hämodynamik korreliert. Pathophysiologische Folgeerscheinungen (z.B. erhöhter intrakranieller Druck) bei kritisch kranken, akut hirngeschädigten Patienten, die sich einer WLST unterziehen, deuten darauf hin, dass die zerebrale Durchblutung möglicherweise aufhört, bevor sich die systemische Hämodynamik (erkannt durch Überwachung der radialen Arterienlinie) irreversibel verschlechtert. Daher ist es plausibel, dass die zerebrale Perfusion aufhört, bevor ein Pulsdruck < 5 mmHg erreicht wird, wodurch die Bedingungen festgelegt werden, unter denen die physiologische Voraussetzung des Kreislauftodes vorliegt (kein CBF), die klinische Definition jedoch nicht erreicht wurde (Pulsdruck < 5 mmHg). . Klinisch würde dieses Szenario lebensfähige Transplantatorgane einer längeren Ischämie aussetzen und sich negativ auf die Ergebnisse des Transplantatempfängers auswirken

Hypothesen und Ziele

ZIELE und zugehörige HYPOTHESE Ziel 1 (Zerebrale Hämodynamik): Bestimmung des Pulsdrucks (gemessen mit einem In-situ-Radialarterienkatheter), bei dem die zerebrale Hämodynamik aufhört (gemessen mit transkraniellen Doppler-abgeleiteten mittleren [MCA-Fv] und hinteren Hirnarterien-Blutflussgeschwindigkeiten). [PCA-Fv]) nach WLST. Die Forscher gehen davon aus, dass die zerebrale Hämodynamik aufhört, wenn der Pulsdruck > 5 mmHg beträgt.

Unterziel 1b: Beurteilung der Übereinstimmung zwischen dem Zeitpunkt des Kreislauftodes, bestimmt durch invasives Neuromonitoring (kein CBF mittels invasivem Neuromonitoring) und transkraniellen Doppler-abgeleiteten Indizes (kein MCA-Fv und PCA-Fv). Die Ermittler gehen davon aus, dass es eine starke Übereinstimmung geben wird.

Ziel 2 (Gehirn-Oxygenierung): Bestimmung des Pulsdrucks, bei dem die Gehirn-Oxygenierung (gemessen mit Jugularvenen-Oxymetrie und Nahinfrarotspektroskopie) nach WLST aufhört. Die Forscher gehen davon aus, dass die Sauerstoffversorgung des Gehirns aufhört, wenn der Pulsdruck > 5 mmHg beträgt.

Unterziel 2b: Beurteilung der Übereinstimmung zwischen dem Zeitpunkt des Kreislauftodes, der durch invasives Neuromonitoring (fehlende Sauerstoffspannung im Gehirngewebe mittels invasivem Neuromonitoring) und mit Jugularvenenbulbusoximetrie (SjvO2 0 %) und Nahinfrarotspektroskopie (0 %) ermittelt wurde. Die Ermittler gehen davon aus, dass es eine starke Übereinstimmung geben wird.

Ziel 3 (Herzzeitvolumen): Bestimmung der Übereinstimmung zwischen dem Zeitpunkt des Fehlens der Herzzeitleistung (gemessen über einen Rechtsherzkatheter) und dem Pulsdruck < 5 mmHg von einer radialen Arterienlinie. Die Ermittler gehen davon aus, dass es eine starke Übereinstimmung geben wird.

FORSCHUNGSDESIGN Hierbei handelt es sich um eine prospektive Beobachtungsstudie zur Bewertung der zerebrovaskulären Physiologie des Kreislauftodes.

STATISTISCHE ANALYSE Unsere Stichprobengröße dient der Zweckmäßigkeit. Wir werden 50 Teilnehmer anmelden. Diskrete Variablen werden nach Häufigkeit und Prozentsatz zusammengefasst. Kontinuierliche Variablen werden nach Mittelwert (SD) oder Median (IQR) zusammengefasst, wenn die Daten verzerrt sind.

Ziel 1: Der Pulsdruck, bei dem MCA-Fv und PCA-Fv aufhören, wird als Median und Bereich in der gesamten Kohorte zusammengefasst. Der Prozentsatz der Patienten mit fehlendem CBF und einem Pulsdruck von > 5 mmHg wird ebenfalls angegeben. Unterziel 1b: Die Übereinstimmung zwischen dem Pulsdruck, bei dem CBF aufhört (erkannt durch invasives Neuromonitoring), wird mit dem Pulsdruck verglichen, bei dem MCA-Fv und PCA-Fv aufhören, unter Verwendung einer Bland-Altman-Analyse. Im Rahmen dieses Ziels wird auch die lineare Regressionsanalyse zur Durchführung einer Vereinbarungsanalyse eingesetzt. Darüber hinaus wird die Analyse der Betriebskurve des Empfängers verwendet, um die diagnostische Genauigkeit der nicht-invasiven Neuromonitoring-Techniken im Vergleich zum Goldstandard-Komparator (durch invasives Neuromonitoring gesteuerte CBF-Messung) zu bewerten.

Ziel 2: Der Pulsdruck, bei dem SjvO2 % Null erreicht, wird als Median und Bereich in der gesamten Kohorte zusammengefasst. Der Prozentsatz der Patienten, die SjvO2 )% mit einem Pulsdruck von > 5 mmHg aufweisen, wird ebenfalls angegeben. Unterziel 2b: Die Übereinstimmung zwischen dem Pulsdruck, bei dem SjvO2 % und die regionale Sauerstoffsättigung in Prozent Null erreichen, wird mit dem Pulsdruck verglichen, bei dem die Sauerstoffspannung im Gehirngewebe aufhört (erkannt durch invasives Neuromonitoring) unter Verwendung einer Bland-Altman-Analyse. Im Rahmen dieses Ziels wird auch die lineare Regressionsanalyse zur Durchführung einer Vereinbarungsanalyse eingesetzt.

Ziel 3: Die Übereinstimmung zwischen dem Zeitpunkt der Pulslosigkeit, der durch fehlendes Herzzeitvolumen (durch den rechten Herzkatheter) erkannt wird, und einem Pulsdruck < 5 mmHg (an der Arteria radialis) wird mithilfe einer Bland-Altman-Analyse analysiert. Im Rahmen dieses Ziels wird auch die lineare Regressionsanalyse zur Durchführung einer Vereinbarungsanalyse eingesetzt.

Geschlechtsbasierte Analyse: Die Bewertung geschlechtsspezifischer Unterschiede umfasst eine explorative Analyse, um künftige Hypothesen zu erstellen. Bei unseren Neuromonitoring-Patienten lag der Patientenanteil bei ca. 60 % männlich und 40 % weiblich. Die Forscher erwarten in der aktuellen Studie ein ähnliches Verhältnis von Männern zu Frauen. Die Daten werden nach Geschlecht, über alle Patienten und innerhalb jeder Studiengruppe geschichtet. Darüber hinaus werden die Forscher für beide Studiengruppen die Unterschiede zwischen Männern und Frauen bewerten, indem sie einen Interaktionsbegriff „Gruppe*Geschlecht“ in unsere linearen gemischten Modelle einbeziehen.

PATHOLOGIE-TEILSTUDIE

ZWECK Durchführung einer postmortalen pathologischen Untersuchung von Gewebe des Nervensystems (Gehirn und Rückenmark)

HYPOTHESE Die Forscher nehmen an, dass das Gehirn histologische Merkmale aufweist, die mit einem frühen Aufhören der Blutperfusion korrelieren, wie z. B. Anomalien in und um kleine Gefäße und in der Blut-Hirn-Schranke, Gewebeödeme und Marker einer frühen Zellnekrose, und dass diese Veränderungen nicht auftreten im Rückenmark derselben Personen vorhanden sein oder in viel geringerem Maße vorhanden sein werden.

BEGRÜNDUNG UND ZIELE Bei Patienten wird eine postmortale Gehirn- und Rückenmarksautopsie durchgeführt, um eine Gewebekorrelation und einen Kontext zu den Neuromonitoring-Daten bereitzustellen. Die Forscher werden beurteilen, ob zwei unterschiedliche Bereiche des Zentralnervensystems (Gehirn und Rückenmark) mit unterschiedlicher Blutversorgung den gleichen Grad an histopathologischen Veränderungen aufweisen. Insbesondere wird eine pathologische Untersuchung durchgeführt, um eine makroskopische Beurteilung der mittleren und hinteren Hirnarterien auf Anzeichen einer Gefäßpathologie (z. B. intravaskuläre Thromben, vasokonstrikter Zustand), um mechanistische Erklärungen für die erwarteten Ergebnisse zu liefern. Es werden auch Untersuchungen in den Bereichen des vorderen und hinteren Kreislaufs durchgeführt, um mikrovaskuläre Pathologien zu beurteilen, die die zerebrovaskulären physiologischen Ergebnisse erklären könnten. Dies wird auch mit dem Rückenmark verglichen, dessen Blutversorgung sich vom Gehirn unterscheidet. Insbesondere werden die mit Formalin fixierten Proben für Hämatoxylin und Eosin sowie spezielle Färbungen verwendet, um Anomalien in und um kleine Gefäße sowie in der Blut-Hirn-Schranke, Gewebeödeme und Marker für frühe Zellnekrose festzustellen.

FORSCHUNGSDESIGN Diese prospektive postmortale pathologische Analyse an einem einzigen Zentrum von Patienten, die sich einer WLST unterzogen haben, wird die pathologischen Merkmale neurologischer Verletzungen in der neurovaskulären Einheit beschreiben.

STATISTISCHE ANALYSE Die pathologische Gewebeanalyse wird verwendet, um deskriptive Analysen zu den makrovaskulären und mikrovaskulären Anomalien zu erstellen, die bei der Obduktion vorliegen. Die Änderung der Konzentrationen der arteriellen und zerebralen arterio-venösen Gradienten der Gehirnbiomarker wird vor dem WLST und unmittelbar nach dem Kreislauftod mithilfe einer einfaktoriellen ANOVA-Analyse analysiert. Vergleiche zwischen dem Pulsdruck, bei dem die zerebrale Hämodynamik, die Sauerstoffversorgung des Gehirns und die neuronale elektrische Aktivität aufhören, werden zwischen Patienten mit einer vorangegangenen erworbenen Hirnverletzung und Patienten ohne Verwendung eines gepaarten T-Tests durchgeführt.