Testosteroni ja hermoston toiminta

Selkäydinvamma (SCI) häiritsee sensorimotorista toimintaa ja kortikospinaalista kiihottumista, mikä johtaa lihasheikkouteen ja autonomisen hermoston (ANS) toimintahäiriöön, mikä heikentää kardiovaskulaarista (CV) terveyttä. Näitä puutteita voi pahentaa alhainen testosteroni (T), joka kehittyy useimmilla miehillä SCI:n akuutin/subakuutin vaiheen aikana ja jatkuu 45-60 %:lla miehistä sen jälkeen. Matala T (hypogonadismi) liittyy useisiin terveyshaitoihin, mukaan lukien vähärasvaiseen kudosmassaan ja lisääntyneeseen rasvamassaan, systeemiseen tulehdukseen sekä sydän- ja verisuonisairauksien ja hermoston rappeutumissairauksien riskiin. Lisäksi alhainen T liittyy CV ANS -häiriöön ja heikentyneeseen kardiovagaaliseen (parasympaattiseen) sävyyn SCI:n jälkeen. Miehillä, joilla on alhainen T-arvo SCI:n jälkeen, T-pitoisuuksien palauttaminen normaalille (eugonadaaliselle) alueelle T-korvaushoidolla (TRT) parantaa energiankulutusta, kehon koostumusta, CV-toimintaa ja kardiometabolisen terveyden markkereita. Eläinmalleista saadut todisteet osoittavat myös, että T on hermoja suojaava, lisää neurotrofisia tekijöitä ja edistää neuroplastisuutta ja myeliinin regeneraatiota. Intranasaalisen TRT:n hermovaikutuksia ei kuitenkaan tunneta.

T on verenkierrossa yleisin bioaktiivinen androgeeni. Sillä on suoria biologisia vaikutuksia sitomalla androgeenireseptoreita (AR) ja vaikuttamalla transkriptioon sekä ei-genomisiin mekanismeihin aivoissa, selkäytimessä, sydämessä ja monissa muissa kudoksissa kaikkialla kehossa. Suurin osa kiertävästä T:stä on sitoutunut sukupuolihormoneja sitovaan globuliiniin (SHBG) ja albumiiniin, ja vain 1-4 % kiertää sitoutumattomana (vapaa T). Vapaata T:tä ja albumiiniin sitoutunutta T:tä kutsutaan kollektiivisesti biosaatavaksi T:ksi, koska SHBG:hen sitoutunut T ei voi helposti dissosioitua sitoutuakseen solureseptoreihin. Tältä osin SCI:tä sairastavien miesten korkea esiintyvyys ei ainoastaan ​​osoita alhaista kokonais-T:tä, vaan myös merkittävästi alenevaa biosaatavissa olevaa T:tä, koska SHBG lisääntyy yli 10-kertaiseksi SCI:n jälkeen, mikä johtaa alhaisempiin vapaan ja albumiinin osuuteen. sidottu T.

Tämän ehdotuksen ensisijainen tavoite on suorittaa pieni pilotti-/toteutettavuustutkimus neurofysiologisten ja kardiovagaalisten vasteiden arvioimiseksi yhdelle intranasaalisen TRT-annokselle kohortissa näillä miehillä, joilla on alhainen kokonais-T (<264 ng/dl) ja hypogonadaalisia oireita.

Ensisijainen tavoite: Tutkia yhden intranasaalisen TRT-annoksen (11 mg) akuutteja vaikutuksia plaseboon verrattuna keskushermoston kiihtyvyyteen ja kardiovagaalisen refleksin toimintaan 30 minuuttia annostelun jälkeen 10 miesveteraanilla, joilla on krooninen SCI ja joilla on alhaiset lähtötilanteen kokonais-T-pitoisuudet. Keskushermoston kiihtyvyys arvioidaan käyttämällä käden lihasten elektromyografian (EMG) tulosta, joka määritetään ei-invasiivisen yksipulssin transkraniaalisen magneettisen stimulaation (TMS) ja kohdunkaulan transkutaanisen selkäydinstimulaation (TSCS) aiheuttamien rekrytointikäyrien avulla. CV ANS -refleksitoiminnan tutkimiseen käytetään kylmää kasvohaastetta mittaamalla syke-lyönti-sykesignaaleja. Koska tämä tavoite on pilotti/toteutettavuustutkimus, muodollinen hypoteesitestaus olisi ennenaikaista. Kirjallisuuden perusteella tutkijat kuitenkin odottavat, että verenkierrossa olevien T-pitoisuuksien nostaminen korkealle normaalille fysiologiselle alueelle intranasaalisen TRT:n avulla parantaa hermostoa ja sydän- ja verisuonitoimintaa 6-8 tunnin ajan annoksen jälkeen.

Tämän pilottitutkimuksen tulokset kertovat toteutettavuudesta ja tunnistavat muutokset, joita tarvitaan suunniteltaessa laajempi mahdollinen tutkimus intranasaalisen TRT:n tehokkuuden ja turvallisuuden arvioimiseksi. Tutkimuksemme on ensimmäinen kliininen tutkimus, jossa kerätään pilotti-/toteutettavuustietoja intranasaalisesta TRT-formulaatiosta, jolla on potentiaalia parantaa hermoston toimintaa SCI:n jälkeen. Tämä on merkittävää, koska tulostemme odotetaan tarjoavan todisteita uuden intranasaalisen terapeuttisen strategian toteutettavuudesta veteraaneille, joilla on SCI.