Testosterona y función neuronal

La lesión de la médula espinal (LME) altera la función sensoriomotora y la excitabilidad corticoespinal, lo que resulta en debilidad muscular y disfunción del sistema nervioso autónomo (SNA) que perjudica la salud cardiovascular (CV). Estos déficits pueden verse exacerbados por niveles bajos de testosterona (T), que se desarrollan en la mayoría de los hombres durante las fases aguda/subaguda de la LME y persisten en 45-60% de los hombres posteriormente. La baja T (hipogonadismo) se asocia con múltiples problemas de salud, incluida la reducción de la masa de tejido magro y el aumento de la masa grasa, la inflamación sistémica y el riesgo de enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas. Además, la T baja se asocia con disfunción CV ANS y deterioro del tono cardiovagal (parasimpático) después de una LME. En hombres con T baja después de una lesión medular, restaurar las concentraciones de T al rango normal (eugonadal) con terapia de reemplazo de T (TRT) mejora el gasto de energía, la composición corporal, la función CV y ​​los marcadores de salud cardiometabólica. La evidencia de modelos animales también demuestra que la T es neuroprotectora, regula positivamente los factores neurotróficos y promueve la neuroplasticidad y la regeneración de mielina. Sin embargo, se desconocen los efectos neuronales de la TRT intranasal.

T es el andrógeno bioactivo más abundante en la circulación. Ejerce acciones biológicas directas al unirse a receptores de andrógenos (AR), lo que afecta la transcripción, así como mecanismos no genómicos en el cerebro, la médula espinal, el corazón y muchos otros tejidos en todo el cuerpo. La mayor parte de la T circulante está unida a la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) y a la albúmina, y sólo entre el 1 y el 4 % circula libre (T libre). La T libre y la T unida a albúmina se denominan colectivamente T biodisponible, ya que la T unida a SHBG no puede disociarse fácilmente para activar los receptores celulares. En este sentido, una alta prevalencia de hombres con LME no solo exhibe una T total baja, sino que también muestra una marcada reducción en la T biodisponible porque hay un aumento >10 veces en la SHBG después de una LME, lo que resulta en proporciones más bajas de T libre y albúmina. encuadernado t.

El objetivo principal de esta propuesta es realizar un pequeño estudio piloto/de viabilidad para evaluar las respuestas neurofisiológicas y cardiovagales a una dosis única de TRT intranasal en una cohorte de estos hombres que presentan T total baja (<264 ng/dL) y síntomas hipogonadales.

Objetivo principal: investigar los efectos agudos de una dosis única de TRT intranasal (11 mg) en comparación con placebo sobre la excitabilidad del SNC y la función refleja cardiovagal 30 minutos después de la administración en 10 veteranos varones con LME crónica que tienen concentraciones basales bajas de T total. La excitabilidad del SNC se evaluará mediante la salida de electromiografía (EMG) de los músculos de la mano determinada por curvas de reclutamiento evocadas por estimulación magnética transcraneal (TMS) de pulso único no invasivo y estimulación transcutánea de la médula espinal cervical (TSCS). Se utilizará un desafío de cara fría mientras se miden las señales de frecuencia cardíaca latido a latido para examinar la función del reflejo CV ANS. Debido a que este objetivo es un estudio piloto/de viabilidad, la prueba formal de hipótesis sería prematura. Sin embargo, según la literatura, los investigadores esperan que elevar las concentraciones circulantes de T al rango fisiológico normal alto mediante TRT intranasal dará como resultado una mejor función neural y cardiovagal durante 6 a 8 horas después de la dosis.

Los resultados de este estudio piloto informarán la viabilidad e identificarán las modificaciones necesarias para diseñar un ensayo final más amplio para evaluar la eficacia y seguridad de la TRT intranasal. El nuestro será el primer estudio clínico que recopile datos piloto/de viabilidad sobre una formulación de TRT intranasal que tiene el potencial de mejorar la función neuronal después de una lesión medular. Esto es importante porque se espera que nuestros resultados proporcionen evidencia que demuestre la viabilidad de una nueva estrategia terapéutica intranasal en veteranos con LME.