Testosteron i funkcje nerwowe

Uraz rdzenia kręgowego (SCI) zakłóca funkcje czuciowo-ruchowe i pobudliwość korowo-rdzeniową, powodując osłabienie mięśni i dysfunkcję autonomicznego układu nerwowego (ANS), co pogarsza zdrowie układu sercowo-naczyniowego (CV). Niedobory te mogą być pogłębione przez niski poziom testosteronu (T), który rozwija się u większości mężczyzn w ostrych/podostrych fazach urazu rdzenia kręgowego i utrzymuje się później u 45–60% mężczyzn. Niski poziom T (hipogonadyzm) wiąże się z wieloma problemami zdrowotnymi, w tym zmniejszoną masą beztłuszczową tkanki tłuszczowej i zwiększoną masą tłuszczową, ogólnoustrojowym stanem zapalnym oraz ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych i neurodegeneracyjnych. Co więcej, niskie T jest związane z dysfunkcją układu sercowo-naczyniowego ANS i upośledzonym napięciem sercowo-wagowym (przywspółczulnym) po urazie rdzenia kręgowego. U mężczyzn z niskim T po urazie rdzenia, przywrócenie stężeń T do normalnego zakresu (eugonadalnego) za pomocą terapii zastępczej T (TRT) poprawia wydatek energetyczny, skład ciała, funkcję układu sercowo-naczyniowego i markery zdrowia kardiometabolicznego. Dowody z modeli zwierzęcych pokazują również, że T ma działanie neuroprotekcyjne, zwiększa regulację czynników neurotroficznych oraz wspomaga neuroplastyczność i regenerację mieliny. Jednakże skutki neuronalne TRT podawanego donosowo nie są znane.

T jest najobficiej występującym bioaktywnym androgenem w krążeniu. Wywiera bezpośrednie działanie biologiczne poprzez wiązanie receptorów androgenowych (AR), wpływając na transkrypcję, a także mechanizmy niegenomowe w mózgu, rdzeniu kręgowym, sercu i wielu innych tkankach w całym organizmie. Większość krążącego T jest związana z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG) i albuminą, a tylko 1-4% krążącego T jest niezwiązanego (wolny T). Wolny T i T związany z albuminą są wspólnie określane jako T biodostępny, ponieważ T związany z SHBG nie może łatwo dysocjować, aby zaangażować receptory komórkowe. W związku z tym duża częstość występowania u mężczyzn po SCI nie tylko wykazuje niską całkowitą T, ale także wykazuje wyraźne zmniejszenie dostępnej biologicznie T, ponieważ po SCI następuje > 10-krotny wzrost SHBG, co skutkuje niższymi proporcjami wolnej i albuminy związany T.

Głównym celem tej propozycji jest przeprowadzenie małego badania pilotażowego/wykonalności w celu oceny odpowiedzi neurofizjologicznej i kardiologicznej na pojedynczą dawkę donosowego TRT w kohorcie mężczyzn wykazujących niski całkowity TRT (<264 ng/dl) i objawy hipogonadalne.

Główny cel: Zbadanie ostrego wpływu pojedynczej dawki donosowego TRT (11 mg) w porównaniu z placebo na pobudliwość OUN i funkcję odruchów krążeniowo-pochwowych 30 minut po podaniu u 10 weteranów płci męskiej z przewlekłym urazem rdzenia kręgowego, którzy mają niskie wyjściowe stężenie całkowitego T. Pobudliwość OUN będzie oceniana za pomocą elektromiografii mięśni dłoni (EMG), wyznaczonej na podstawie krzywych rekrutacji wywołanych nieinwazyjną przezczaszkową stymulacją magnetyczną jednym impulsem (TMS) i przezskórną stymulacją rdzenia kręgowego szyjnego (TSCS). Wyzwanie zimnej twarzy podczas pomiaru sygnałów tętna z uderzenia na uderzenie zostanie wykorzystane do zbadania funkcji odruchu CV ANS. Ponieważ celem jest studium pilotażowe/wykonalności, formalne testowanie hipotez byłoby przedwczesne. Jednakże w oparciu o literaturę badacze spodziewają się, że podniesienie stężeń T w krążeniu do wysokiego, normalnego zakresu fizjologicznego poprzez donosową TRT spowoduje poprawę funkcji nerwowych i sercowo-wagowych przez 6-8 godzin po podaniu dawki.

Wyniki tego badania pilotażowego pozwolą określić wykonalność i zidentyfikować modyfikacje potrzebne do zaprojektowania większego, ostatecznego badania oceniającego skuteczność i bezpieczeństwo donosowej TRT. Nasze badanie będzie pierwszym badaniem klinicznym, w ramach którego zgromadzone zostaną dane pilotażowe/wykonalności dotyczące donosowego preparatu TRT, który może potencjalnie poprawić funkcję nerwów po urazie rdzenia kręgowego. Jest to istotne, ponieważ oczekuje się, że nasze wyniki dostarczą dowodów wykazujących wykonalność nowej strategii terapeutycznej donosowej u weteranów po urazie rdzenia kręgowego.