Testosteron a funkce nervů

Poranění míchy (SCI) narušuje senzomotorickou funkci a kortikospinální excitabilitu, což má za následek svalovou slabost a dysfunkci autonomního nervového systému (ANS), která zhoršuje kardiovaskulární (CV) zdraví. Tyto deficity mohou být zhoršeny nízkou hladinou testosteronu (T), která se vyvíjí u většiny mužů během akutní/subakutní fáze SCI a poté přetrvává u 45–60 % mužů. Nízká hladina T (hypogonadismus) je spojena s mnoha zdravotními poruchami, včetně snížené hmoty netukové tkáně a zvýšené tukové hmoty, systémového zánětu a rizika kardiovaskulárních a neurodegenerativních onemocnění. Kromě toho je nízký T spojen s dysfunkcí CV ANS a zhoršeným kardioovagálním (parasympatickým) tonusem po SCI. U mužů s nízkým T po SCI zlepšuje obnovení koncentrací T do normálního (eugonadálního) rozmezí pomocí T substituční terapie (TRT) výdej energie, složení těla, CV funkce a markery kardiometabolického zdraví. Důkazy ze zvířecích modelů také ukazují, že T je neuroprotektivní, upreguluje neurotrofické faktory a podporuje neuroplasticitu a regeneraci myelinu. Neurální účinky intranazální TRT však nejsou známy.

T je nejhojnější bioaktivní androgen v oběhu. Vyvíjí přímé biologické účinky vazbou na androgenní receptory (AR), ovlivňuje transkripci a také negenomické mechanismy v mozku, míše, srdci a mnoha dalších tkáních v celém těle. Většina cirkulujícího T je vázána na globulin vázající pohlavní hormony (SHBG) a albumin, přičemž pouze 1-4 % cirkuluje nevázané (volný T). Volný T a T vázaný na albumin se souhrnně nazývají biologicky dostupný T, protože T vázaný na SHBG se nemůže snadno disociovat a zapojit buněčné receptory. V tomto ohledu vysoká prevalence mužů s SCI nejen vykazuje nízký celkový T, ale také vykazuje výrazné snížení biologicky dostupného T, protože po SCI dochází k > 10násobnému zvýšení SHBG, což má za následek nižší podíly volného a albuminu. vázaný T.

Primárním cílem tohoto návrhu je provést malou pilotní studii/studii proveditelnosti k posouzení neurofyziologických a kardioovagálních odpovědí na jednorázovou dávku intranazální TRT u kohorty těchto mužů, kteří vykazují nízkou celkovou T (<264 ng/dl) a hypogonadální symptomy.

Primární cíl: Zkoumat akutní účinky jedné dávky intranazální TRT (11 mg) ve srovnání s placebem na dráždivost CNS a kardiovagální reflexní funkci 30 minut po podání u 10 mužských veteránů s chronickým SCI, kteří mají nízké výchozí celkové koncentrace T. Excitabilita CNS bude hodnocena pomocí výstupu elektromyografie svalů ruky (EMG) stanoveného náborovými křivkami vyvolanými neinvazivní jednopulzní transkraniální magnetickou stimulací (TMS) a cervikální transkutánní míšní stimulací (TSCS). K vyšetření reflexní funkce CV ANS bude použita provokace studeného obličeje při měření signálů tepové frekvence mezi jednotlivými údery. Protože tento cíl je pilotní/studií proveditelnosti, formální testování hypotéz by bylo předčasné. Na základě literatury však vědci očekávají, že zvýšení cirkulujících koncentrací T do vysokého normálního fyziologického rozmezí prostřednictvím intranazální TRT povede ke zlepšení neurální a kardioovagální funkce po dobu 6-8 hodin po podání dávky.

Výsledky této pilotní studie budou informovat o proveditelnosti a identifikují úpravy potřebné k navržení větší případné studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti intranazální TRT. Naše bude první klinickou studií, která shromáždí pilotní data/údaje o proveditelnosti intranazální formulace TRT, která má potenciál zlepšit nervovou funkci po SCI. To je významné, protože se očekává, že naše výsledky poskytnou důkazy prokazující proveditelnost nové intranazální terapeutické strategie u veteránů s SCI.