Testosteron und neuronale Funktion

Eine Rückenmarksverletzung (SCI) stört die sensomotorische Funktion und die kortikospinale Erregbarkeit, was zu Muskelschwäche und Funktionsstörungen des autonomen Nervensystems (ANS) führt, die die kardiovaskuläre (CV) Gesundheit beeinträchtigen. Diese Defizite können durch einen niedrigen Testosteronspiegel (T) verschlimmert werden, der sich bei den meisten Männern während der akuten/subakuten Phasen der Querschnittlähmung entwickelt und danach bei 45–60 % der Männer anhält. Ein niedriger Testosteronspiegel (Hypogonadismus) ist mit zahlreichen gesundheitlichen Beeinträchtigungen verbunden, darunter verringerte Muskelmasse und erhöhte Fettmasse, systemische Entzündungen und das Risiko für kardiovaskuläre und neurodegenerative Erkrankungen. Darüber hinaus ist ein niedriger T mit einer CV-ANS-Dysfunktion und einem beeinträchtigten kardiovagalen (parasympathischen) Tonus nach SCI verbunden. Bei Männern mit niedrigem Testosteronspiegel nach Rückenmarksverletzung verbessert die Wiederherstellung der Testosteronspiegel in den normalen (eugonadalen) Bereich mithilfe einer Testosteronersatztherapie (TRT) den Energieverbrauch, die Körperzusammensetzung, die Herz-Kreislauf-Funktion und die Marker der kardiometabolischen Gesundheit. Hinweise aus Tiermodellen zeigen auch, dass T neuroprotektiv wirkt, neurotrophe Faktoren hochreguliert und die Neuroplastizität und Myelinregeneration fördert. Die neuronalen Wirkungen der intranasalen TRT sind jedoch unbekannt.

T ist das am häufigsten vorkommende bioaktive Androgen im Blutkreislauf. Es übt direkte biologische Wirkungen aus, indem es Androgenrezeptoren (ARs) bindet und die Transkription sowie nichtgenomische Mechanismen im Gehirn, Rückenmark, Herz und zahlreichen anderen Geweben im gesamten Körper beeinflusst. Der Großteil des zirkulierenden Testosterons ist an Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG) und Albumin gebunden, wobei nur 1–4 % ungebunden (freies Testosteron) zirkulieren. Freies T und Albumin-gebundenes T werden zusammenfassend als bioverfügbares T bezeichnet, da SHBG-gebundenes T nicht ohne weiteres dissoziieren kann, um zelluläre Rezeptoren zu aktivieren. In dieser Hinsicht weist eine hohe Prävalenz von Männern mit Querschnittlähmung nicht nur einen niedrigen Gesamttestosteronspiegel auf, sondern zeigt auch eine deutliche Verringerung des bioverfügbaren Testosteronspiegels, da es nach einer Querschnittlähmung zu einem > 10-fachen Anstieg des SHBG kommt, was zu geringeren Anteilen an freiem Testosteron und Albumin führt. gebunden T.

Das Hauptziel dieses Vorschlags ist die Durchführung einer kleinen Pilot-/Machbarkeitsstudie zur Beurteilung neurophysiologischer und kardiovagaler Reaktionen auf eine Einzeldosis intranasaler TRT in einer Kohorte dieser Männer, die niedrige Gesamt-T (<264 ng/dl) und hypogonadale Symptome aufweisen.

Hauptziel: Untersuchung der akuten Auswirkungen einer Einzeldosis intranasalem TRT (11 mg) im Vergleich zu Placebo auf die Erregbarkeit des ZNS und die Funktion des kardiovagalen Reflexes 30 Minuten nach der Verabreichung bei 10 männlichen Veteranen mit chronischem Querschnittlähmung, die niedrige Gesamt-T-Konzentrationen zu Studienbeginn aufweisen. Die Erregbarkeit des ZNS wird mithilfe der Handmuskel-Elektromyographie (EMG) beurteilt, die durch Rekrutierungskurven bestimmt wird, die durch nicht-invasive transkranielle Einzelpuls-Magnetstimulation (TMS) und zervikale transkutane Rückenmarksstimulation (TSCS) hervorgerufen werden. Zur Untersuchung der CV-ANS-Reflexfunktion wird eine Kaltgesichtsprovokation bei der Messung der Herzfrequenzsignale von Schlag zu Schlag durchgeführt. Da es sich bei diesem Ziel um eine Pilot-/Machbarkeitsstudie handelt, wäre eine formelle Hypothesenprüfung verfrüht. Basierend auf der Literatur erwarten die Forscher jedoch, dass die Erhöhung der zirkulierenden T-Konzentrationen in den hohen normalen physiologischen Bereich über intranasale TRT zu einer verbesserten neuralen und kardiovagalen Funktion für 6–8 Stunden nach der Dosis führt.

Die Ergebnisse dieser Pilotstudie werden Aufschluss über die Machbarkeit geben und die erforderlichen Änderungen ermitteln, um eine größere eventuelle Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit der intranasalen TRT zu entwerfen. Unsere Studie wird die erste sein, die Pilot-/Machbarkeitsdaten zu einer intranasalen TRT-Formulierung sammelt, die das Potenzial hat, die Nervenfunktion nach Rückenmarksverletzung zu verbessern. Dies ist von Bedeutung, da von unseren Ergebnissen erwartet wird, dass sie Beweise liefern, die die Machbarkeit einer neuartigen intranasalen Therapiestrategie bei Veteranen mit Querschnittlähmung belegen.