Testosteron og nevral funksjon

Ryggmargsskade (SCI) forstyrrer sensorimotorisk funksjon og kortikospinal eksitabilitet, noe som resulterer i muskelsvakhet og dysfunksjon i det autonome nervesystemet (ANS) som forringer kardiovaskulær (CV) helse. Disse underskuddene kan forverres av lavt testosteron (T), som utvikler seg hos de fleste menn under de akutte/subakutte fasene av SCI og vedvarer hos 45-60 % av mennene deretter. Lav T (hypogonadisme) er assosiert med flere helsesvikt, inkludert redusert mager vevsmasse og økt fettmasse, systemisk betennelse og risiko for CV og nevrodegenerative sykdommer. Dessuten er lav T assosiert med CV ANS-dysfunksjon og nedsatt kardiovagal (parasympatisk) tonus etter SCI. Hos menn med lav T etter SCI, vil gjenoppretting av T-konsentrasjoner til det normale (eugonadale) området med T-erstatningsterapi (TRT) forbedre energiforbruket, kroppssammensetningen, CV-funksjonen og markører for kardiometabolsk helse. Bevis fra dyremodeller viser også at T er nevrobeskyttende, oppregulerer nevrotrofiske faktorer og fremmer nevroplastisitet og myelinregenerering. Imidlertid er de nevrale effektene av intranasal TRT ukjent.

T er det mest rikelig bioaktive androgenet i sirkulasjonen. Den utøver direkte biologiske handlinger ved å binde androgenreseptorer (AR), som påvirker transkripsjon, så vel som ikke-genomiske mekanismer i hjernen, ryggmargen, hjertet og en rekke andre vev i hele kroppen. Størstedelen av sirkulerende T er bundet til kjønnshormonbindende globulin (SHBG) og albumin, med bare 1-4 % sirkulerende ubundet (fritt T). Fri T og albuminbundet T kalles samlet biotilgjengelig T, da SHBG-bundet T ikke lett kan dissosiere for å engasjere cellulære reseptorer. I denne forbindelse viser en høy forekomst av menn med SCI ikke bare lav total T, men viser også en markant reduksjon i biotilgjengelig T fordi det er en >10 ganger økning i SHBG etter SCI, noe som resulterer i lavere andeler av fri og albumin. bundet T.

Hovedmålet med dette forslaget er å utføre en liten pilot-/gjennomførbarhetsstudie for å vurdere nevrofysiologiske og kardiovagale responser på en enkelt dose intranasal TRT i en kohort av disse mennene som viser lav total T (<264 ng/dL) og hypogonadale symptomer.

Primært mål: Å undersøke de akutte effektene av en enkeltdose intranasal TRT (11 mg) sammenlignet med placebo på CNS-eksitabilitet og kardiovagal refleksfunksjon 30 minutter etter administrering hos 10 mannlige veteraner med kronisk SCI som har lave totale T-konsentrasjoner ved baseline. CNS-eksitabilitet vil bli vurdert ved bruk av håndmuskelelektromyografi (EMG) utgang bestemt av rekrutteringskurver fremkalt av ikke-invasiv transkraniell magnetisk stimulering (TMS) og cervikal transkutan ryggmargsstimulering (TSCS). En kaldt ansiktsutfordring under måling av puls-til-slag-pulssignaler vil bli brukt til å undersøke CV ANS-refleksfunksjonen. Fordi dette målet er en pilot-/mulighetsstudie, ville formell hypotesetesting være for tidlig. Basert på litteraturen forventer imidlertid etterforskerne at heving av sirkulerende konsentrasjoner av T til det høye normale fysiologiske området via intranasal TRT vil resultere i forbedret nevral og kardiovagal funksjon i 6-8 timer etter dosen.

Resultatene av denne pilotstudien vil informere om gjennomførbarhet og identifisere modifikasjoner som trengs for å designe en større eventuell studie for å evaluere effektiviteten og sikkerheten til intranasal TRT. Vår vil være den første kliniske studien for å samle pilot-/gjennomførbarhetsdata på en intranasal TRT-formulering som har potensial til å forbedre nevral funksjon etter SCI. Dette er viktig fordi resultatene våre forventes å gi bevis som viser gjennomførbarheten av en ny intranasal terapeutisk strategi hos veteraner med SCI.