Testosterone e funzione neurale

La lesione del midollo spinale (SCI) interrompe la funzione sensomotoria e l'eccitabilità corticospinale, con conseguente debolezza muscolare e disfunzione del sistema nervoso autonomo (ANS) che compromette la salute cardiovascolare (CV). Questi deficit possono essere esacerbati da bassi livelli di testosterone (T), che si sviluppa nella maggior parte degli uomini durante le fasi acute/subacute della LM e persiste successivamente nel 45-60% degli uomini. Un basso T (ipogonadismo) è associato a molteplici problemi di salute, tra cui riduzione della massa magra e aumento della massa grassa, infiammazione sistemica e rischio di malattie cardiovascolari e neurodegenerative. Inoltre, un T basso è associato a disfunzione del SNA CV e a un alterato tono cardiovagale (parasimpatico) dopo SCI. Negli uomini con T basso dopo SCI, il ripristino delle concentrazioni di T al range normale (eugonadico) con la terapia sostitutiva con T (TRT) migliora il dispendio energetico, la composizione corporea, la funzione CV e i marcatori di salute cardiometabolica. Le prove provenienti da modelli animali dimostrano anche che il T è neuroprotettivo, sovraregola i fattori neurotrofici e promuove la neuroplasticità e la rigenerazione della mielina. Tuttavia, gli effetti neurali della TRT intranasale sono sconosciuti.

T è l'androgeno bioattivo più abbondante in circolazione. Esercita azioni biologiche dirette legando i recettori degli androgeni (AR), influenzando la trascrizione, nonché meccanismi non genomici nel cervello, nel midollo spinale, nel cuore e in numerosi altri tessuti in tutto il corpo. La maggior parte del T circolante è legato alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) e all'albumina, con solo l'1-4% circolante non legato (T libero). La T libera e la T legata all'albumina sono chiamate collettivamente T biodisponibile, poiché la T legata a SHBG non può dissociarsi facilmente per coinvolgere i recettori cellulari. A questo proposito, un’alta prevalenza di uomini con LM non solo mostra un basso T totale, ma mostra anche una marcata riduzione del T biodisponibile perché c’è un aumento >10 volte di SHBG dopo LM, con conseguente minore proporzione di liberi e albumina- legato T.

L'obiettivo principale di questa proposta è quello di eseguire un piccolo studio pilota/di fattibilità per valutare le risposte neurofisiologiche e cardiovagali a una singola dose di TRT intranasale in una coorte di questi uomini che presentano un basso T totale (<264 ng/dL) e sintomi ipogonadici.

Scopo primario: studiare gli effetti acuti di una singola dose di TRT intranasale (11 mg) rispetto al placebo sull'eccitabilità del sistema nervoso centrale e sulla funzione del riflesso cardiovagale 30 minuti dopo la somministrazione in 10 veterani maschi con SCI cronica che hanno basse concentrazioni di T totale al basale. L'eccitabilità del sistema nervoso centrale sarà valutata utilizzando l'output dell'elettromiografia del muscolo della mano (EMG) determinato dalle curve di reclutamento evocate dalla stimolazione magnetica transcranica (TMS) a impulso singolo non invasiva e dalla stimolazione del midollo spinale transcutaneo cervicale (TSCS). Verrà utilizzata una sfida con il volto freddo durante la misurazione dei segnali della frequenza cardiaca battito per battito per esaminare la funzione del riflesso CV ANS. Poiché questo Obiettivo è uno studio pilota/di fattibilità, la verifica formale delle ipotesi sarebbe prematura. Tuttavia, sulla base della letteratura, i ricercatori si aspettano che l’aumento delle concentrazioni circolanti di T nell’intervallo fisiologico normale elevato tramite TRT intranasale si tradurrà in un miglioramento della funzione neurale e cardiovagale per 6-8 ore dopo la dose.

I risultati di questo studio pilota forniranno informazioni sulla fattibilità e identificheranno le modifiche necessarie per progettare un eventuale studio più ampio per valutare l’efficacia e la sicurezza della TRT intranasale. Il nostro sarà il primo studio clinico a raccogliere dati pilota/di fattibilità su una formulazione TRT intranasale che ha il potenziale di migliorare la funzione neurale dopo la SCI. Ciò è significativo perché si prevede che i nostri risultati forniranno prove che dimostrino la fattibilità di una nuova strategia terapeutica intranasale nei veterani con LM.