Тестостерон и нервная функция

Травма спинного мозга (ТСМ) нарушает сенсомоторную функцию и кортикоспинальную возбудимость, что приводит к мышечной слабости и дисфункции вегетативной нервной системы (ВНС), что ухудшает здоровье сердечно-сосудистой системы (СС). Этот дефицит может усугубляться низким уровнем тестостерона (Т), который развивается у большинства мужчин во время острой/подострой фазы ТСМ и сохраняется у 45–60% мужчин в дальнейшем. Низкий уровень Т (гипогонадизм) связан с многочисленными нарушениями здоровья, включая снижение мышечной массы и увеличение жировой массы, системное воспаление и риск сердечно-сосудистых и нейродегенеративных заболеваний. Более того, низкий уровень Т связан с дисфункцией сердечно-сосудистой системы ВНС и нарушением кардиовагального (парасимпатического) тонуса после травмы спинного мозга. У мужчин с низким уровнем Т после травмы спинного мозга восстановление концентрации Т до нормального (эугонадного) диапазона с помощью заместительной терапии Т (ЗТТ) улучшает расход энергии, состав тела, сердечно-сосудистую функцию и маркеры кардиометаболического здоровья. Данные, полученные на животных моделях, также показывают, что Т обладает нейропротекторным действием, активирует нейротрофические факторы и способствует нейропластичности и регенерации миелина. Однако нервные эффекты интраназальной ЗТТ неизвестны.

Т является наиболее распространенным биологически активным андрогеном в кровообращении. Он оказывает прямое биологическое действие, связывая андрогенные рецепторы (AR), влияя на транскрипцию, а также на негеномные механизмы в головном, спинном мозге, сердце и многих других тканях организма. Большая часть циркулирующего Т связана с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), и альбумином, и только 1–4% циркулируют в несвязанном виде (свободный Т). Свободный Т и Т, связанный с альбумином, вместе называются биодоступным Т, поскольку Т, связанный с ГСПГ, не может легко диссоциировать для взаимодействия с клеточными рецепторами. В связи с этим у мужчин с ТСМ высокая распространенность не только демонстрирует низкий общий уровень Т, но и заметное снижение биодоступного Т, поскольку наблюдается более чем 10-кратное увеличение ГСПГ после ТСМ, что приводит к снижению доли свободного и альбумин-Т. связал Т.

Основная цель этого предложения — провести небольшое пилотное/технико-экономическое обоснование для оценки нейрофизиологических и кардиовагальных реакций на однократную дозу интраназальной ЗТТ в когорте мужчин с низким общим уровнем тестостерона (<264 нг/дл) и симптомами гипогонадизма.

Основная цель: изучить острые эффекты однократной дозы интраназальной ЗТТ (11 мг) по сравнению с плацебо на возбудимость ЦНС и функцию кардиовагальных рефлексов через 30 минут после введения у 10 мужчин-ветеранов с хронической травмой спинного мозга, у которых наблюдаются низкие исходные концентрации общего Т. Возбудимость ЦНС будет оцениваться с помощью электромиографии мышц рук (ЭМГ), определяемой кривыми рекрутирования, вызванными неинвазивной одноимпульсной транскраниальной магнитной стимуляцией (ТМС) и шейной чрескожной стимуляцией спинного мозга (TSCS). Для проверки рефлекторной функции сердечно-сосудистой системы будет использоваться испытание на холодное лицо при измерении сигналов сердечного ритма. Поскольку эта цель является пилотным/технико-экономическим обоснованием, формальная проверка гипотезы была бы преждевременной. Однако, основываясь на литературных данных, исследователи ожидают, что повышение циркулирующих концентраций Т до высокого нормального физиологического диапазона посредством интраназальной ЗТТ приведет к улучшению нервной и сердечно-сосудистой функции в течение 6-8 часов после приема дозы.

Результаты этого пилотного исследования позволят определить осуществимость и определить изменения, необходимые для разработки более крупного исследования для оценки эффективности и безопасности интраназальной ЗТТ. Наше исследование станет первым клиническим исследованием, в котором будут собраны пилотные/технико-экономические данные по интраназальной форме ЗТТ, которая потенциально может улучшить нервную функцию после травмы спинного мозга. Это важно, поскольку ожидается, что наши результаты предоставят доказательства, демонстрирующие осуществимость новой интраназальной терапевтической стратегии у ветеранов с ТСМ.