Testosterona e função neural

A lesão medular (LM) perturba a função sensório-motora e a excitabilidade corticoespinhal, resultando em fraqueza muscular e disfunção do sistema nervoso autônomo (SNA) que prejudica a saúde cardiovascular (CV). Esses déficits podem ser exacerbados pela baixa testosterona (T), que se desenvolve na maioria dos homens durante as fases aguda/subaguda da LME e persiste em 45-60% dos homens depois disso. Baixo T (hipogonadismo) está associado a vários problemas de saúde, incluindo redução da massa de tecido magro e aumento da massa gorda, inflamação sistêmica e risco de doenças cardiovasculares e neurodegenerativas. Além disso, o baixo T está associado à disfunção CV do SNA e ao comprometimento do tônus ​​cardiovagal (parassimpático) após a lesão medular. Em homens com baixo T após LME, restaurar as concentrações de T ao intervalo normal (eugonadal) com terapia de reposição de T (TRT) melhora o gasto energético, a composição corporal, a função CV e os marcadores de saúde cardiometabólica. Evidências de modelos animais também demonstram que o T é neuroprotetor, regula positivamente os fatores neurotróficos e promove a neuroplasticidade e a regeneração da mielina. No entanto, os efeitos neurais da TRT intranasal são desconhecidos.

T é o andrógeno bioativo mais abundante na circulação. Ele exerce ações biológicas diretas ligando-se a receptores andrógenos (ARs), afetando a transcrição, bem como mecanismos não genômicos no cérebro, medula espinhal, coração e vários outros tecidos do corpo. A maior parte do T circulante está ligada à globulina de ligação aos hormônios sexuais (SHBG) e à albumina, com apenas 1-4% circulando não ligado (T livre). O T livre e o T ligado à albumina são denominados coletivamente de T biodisponível, uma vez que o T ligado ao SHBG não pode se dissociar facilmente para envolver os receptores celulares. A este respeito, uma alta prevalência de homens com LME não apenas exibe baixo T total, mas também exibe uma redução acentuada no T biodisponível porque há um aumento> 10 vezes no SHBG após LME, resultando em proporções mais baixas de albumina livre e vinculado T.

O objetivo principal desta proposta é realizar um pequeno estudo piloto/de viabilidade para avaliar respostas neurofisiológicas e cardiovagais a uma dose única de TRT intranasal em uma coorte desses homens que apresentam baixo T total (<264 ng/dL) e sintomas hipogonadais.

Objetivo principal: investigar os efeitos agudos de uma dose única de TRT intranasal (11 mg) em comparação com placebo na excitabilidade do SNC e função do reflexo cardiovagal 30 minutos após a administração em 10 veteranos do sexo masculino com LME crônica que apresentam baixas concentrações basais de T total. A excitabilidade do SNC será avaliada usando a saída de eletromiografia do músculo da mão (EMG) determinada por curvas de recrutamento evocadas por estimulação magnética transcraniana de pulso único não invasiva (TMS) e estimulação transcutânea da medula espinhal cervical (TSCS). Um desafio facial frio durante a medição dos sinais de frequência cardíaca batimento a batimento será usado para examinar a função do reflexo CV ANS. Dado que este Objectivo é um estudo piloto/de viabilidade, o teste formal de hipóteses seria prematuro. No entanto, com base na literatura, os investigadores esperam que a elevação das concentrações circulantes de T para a faixa fisiológica normal elevada por meio de TRT intranasal resultará em melhora da função neural e cardiovagal por 6-8 horas após a dose.

Os resultados deste estudo piloto informarão a viabilidade e identificarão as modificações necessárias para projetar um ensaio eventual maior para avaliar a eficácia e segurança da TRT intranasal. Nosso será o primeiro estudo clínico a coletar dados piloto/de viabilidade em uma formulação de TRT intranasal que tem potencial para melhorar a função neural após LME. Isto é significativo porque espera-se que nossos resultados forneçam evidências que demonstrem a viabilidade de uma nova estratégia terapêutica intranasal em veteranos com LME.