Testostérone et fonction neuronale

Les lésions de la moelle épinière (LME) perturbent la fonction sensorimotrice et l'excitabilité corticospinale, entraînant une faiblesse musculaire et un dysfonctionnement du système nerveux autonome (SNA) qui nuisent à la santé cardiovasculaire (CV). Ces déficits peuvent être exacerbés par un faible taux de testostérone (T), qui se développe chez la plupart des hommes pendant les phases aiguës/subaiguës de la LME et persiste chez 45 à 60 % des hommes par la suite. Un faible T (hypogonadisme) est associé à de multiples problèmes de santé, notamment une réduction de la masse tissulaire maigre et une augmentation de la masse grasse, une inflammation systémique et un risque de maladies cardiovasculaires et neurodégénératives. De plus, un T faible est associé à un dysfonctionnement CV ANS et à une altération du tonus cardiovagal (parasympathique) après une LME. Chez les hommes présentant un faible T après une lésion médullaire, le rétablissement des concentrations de T dans la plage normale (eugonadique) avec une thérapie de remplacement du T (TRT) améliore la dépense énergétique, la composition corporelle, la fonction CV et les marqueurs de la santé cardiométabolique. Les preuves provenant de modèles animaux démontrent également que T est neuroprotecteur, régule positivement les facteurs neurotrophiques et favorise la neuroplasticité et la régénération de la myéline. Cependant, les effets neuronaux de la TRT intranasale sont inconnus.

T est l’androgène bioactif le plus abondant dans la circulation. Il exerce des actions biologiques directes en se liant aux récepteurs androgènes (AR), affectant la transcription, ainsi que des mécanismes non génomiques dans le cerveau, la moelle épinière, le cœur et de nombreux autres tissus dans tout le corps. La majorité de la T en circulation est liée à la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) et à l'albumine, avec seulement 1 à 4 % en circulation non liée (T libre). Le T libre et le T lié à l'albumine sont collectivement appelés T biodisponibles, car le T lié à la SHBG ne peut pas facilement se dissocier pour engager les récepteurs cellulaires. À cet égard, une forte prévalence d'hommes atteints de LME présentent non seulement une faible T totale, mais présentent également une réduction marquée de la T biodisponible car il y a une augmentation > 10 fois supérieure de la SHBG après une LME, ce qui entraîne des proportions plus faibles d'albumine libre et d'albumine. lié T.

L'objectif principal de cette proposition est de réaliser une petite étude pilote/de faisabilité pour évaluer les réponses neurophysiologiques et cardiovagales à une dose unique de TRT intranasale dans une cohorte de ces hommes qui présentent une faible T totale (<264 ng/dL) et des symptômes hypogonadiques.

Objectif principal : étudier les effets aigus d'une dose unique de TRT intranasal (11 mg) par rapport au placebo sur l'excitabilité du SNC et la fonction réflexe cardiovagal 30 minutes après l'administration chez 10 vétérans masculins atteints de LME chronique qui ont de faibles concentrations de T totales de base. L'excitabilité du SNC sera évaluée à l'aide du résultat de l'électromyographie musculaire de la main (EMG) déterminé par les courbes de recrutement évoquées par une stimulation magnétique transcrânienne (TMS) non invasive à impulsion unique et une stimulation transcutanée cervicale de la moelle épinière (TSCS). Un défi de visage froid tout en mesurant les signaux de fréquence cardiaque battement par battement sera utilisé pour examiner la fonction réflexe CV ANS. Étant donné que cet objectif est une étude pilote/de faisabilité, il serait prématuré de tester formellement des hypothèses. Cependant, sur la base de la littérature, les enquêteurs s'attendent à ce que l'élévation des concentrations circulantes de T dans la plage physiologique normale élevée via la TRT intranasale entraînera une amélioration de la fonction neuronale et cardiovasculaire pendant 6 à 8 heures après la dose.

Les résultats de cette étude pilote éclaireront la faisabilité et identifieront les modifications nécessaires pour concevoir un essai éventuel plus vaste pour évaluer l'efficacité et la sécurité de la TRT intranasale. La nôtre sera la première étude clinique à collecter des données pilotes/de faisabilité sur une formulation intranasale de TRT qui a le potentiel d'améliorer la fonction neuronale après une lésion médullaire. Ceci est important car nos résultats devraient fournir des preuves démontrant la faisabilité d'une nouvelle stratégie thérapeutique intranasale chez les vétérans atteints de LME.