Testosteron och neural funktion

Ryggmärgsskada (SCI) stör sensorimotorisk funktion och kortikospinal excitabilitet, vilket resulterar i muskelsvaghet och dysfunktion av det autonoma nervsystemet (ANS) som försämrar kardiovaskulär (CV) hälsa. Dessa brister kan förvärras av lågt testosteron (T), som utvecklas hos de flesta män under de akuta/subakuta faserna av SCI och kvarstår hos 45-60 % av männen därefter. Lågt T (hypogonadism) är associerat med flera hälsoskador, inklusive minskad mager vävnadsmassa och ökad fettmassa, systemisk inflammation och risk för CV och neurodegenerativa sjukdomar. Dessutom är lågt T associerat med CV ANS-dysfunktion och nedsatt kardiovagal (parasympatisk) tonus efter SCI. Hos män med lågt T efter SCI förbättrar återställande av T-koncentrationer till det normala (eugonadala) intervallet med T-ersättningsterapi (TRT) energiförbrukning, kroppssammansättning, CV-funktion och markörer för kardiometabolisk hälsa. Bevis från djurmodeller visar också att T är neuroprotektivt, uppreglerar neurotrofiska faktorer och främjar neuroplasticitet och myelinregenerering. De neurala effekterna av intranasal TRT är dock okända.

T är den mest förekommande bioaktiva androgenen i cirkulationen. Det utövar direkta biologiska effekter genom att binda androgenreceptorer (AR), som påverkar transkriptionen, såväl som icke-genomiska mekanismer i hjärnan, ryggmärgen, hjärtat och många andra vävnader i hela kroppen. Majoriteten av cirkulerande T är bundet till könshormonbindande globulin (SHBG) och albumin, med endast 1-4 % cirkulerande obundet (fritt T). Fritt T och albuminbundet T kallas gemensamt för biotillgängligt T, eftersom SHBG-bundet T inte lätt kan dissociera för att koppla in cellulära receptorer. I detta avseende uppvisar en hög prevalens av män med SCI inte bara lågt totalt T, utan uppvisar också en markant minskning av biotillgängligt T eftersom det finns en >10-faldig ökning av SHBG efter SCI, vilket resulterar i lägre andelar fritt och albumin. bunden T.

Det primära målet med detta förslag är att utföra en liten pilot-/genomförbarhetsstudie för att bedöma neurofysiologiska och kardiovagala svar på en enstaka dos av intranasal TRT i en kohort av dessa män som uppvisar lågt totalt T (<264 ng/dL) och hypogonadala symtom.

Primärt syfte: Att undersöka de akuta effekterna av en engångsdos av intranasal TRT (11 mg) jämfört med placebo på CNS-excitabilitet och kardiovagal reflexfunktion 30 minuter efter administrering hos 10 manliga veteraner med kronisk SCI som har låga totala T-koncentrationer vid baslinjen. CNS-excitabilitet kommer att bedömas med hjälp av handmuskelelektromyografi (EMG) utmatning bestämt av rekryteringskurvor framkallade av icke-invasiv enkelpuls transkraniell magnetisk stimulering (TMS) och cervikal transkutan ryggmärgsstimulering (TSCS). En utmaning med kallt ansikte när man mäter hjärtfrekvenssignaler från slag till slag kommer att användas för att undersöka CV ANS-reflexfunktionen. Eftersom detta mål är en pilot-/genomförbarhetsstudie, skulle formella hypotesprövningar vara för tidigt. Baserat på litteraturen förväntar sig forskarna dock att en höjning av cirkulerande koncentrationer av T till det höga normala fysiologiska området via intranasal TRT kommer att resultera i förbättrad neural och kardiovagal funktion under 6-8 timmar efter dosen.

Resultaten av denna pilotstudie kommer att informera om genomförbarheten och identifiera modifieringar som behövs för att utforma en större eventuell studie för att utvärdera effektiviteten och säkerheten av intranasal TRT. Vår kommer att vara den första kliniska studien för att samla in pilot-/genomförbarhetsdata om en intranasal TRT-formulering som har potential att förbättra neural funktion efter SCI. Detta är viktigt eftersom våra resultat förväntas ge bevis som visar genomförbarheten av en ny intranasal terapeutisk strategi hos veteraner med SCI.