Testosteron og neural funktion

Rygmarvsskade (SCI) forstyrrer sansemotorisk funktion og corticospinal excitabilitet, hvilket resulterer i muskelsvaghed og dysfunktion af det autonome nervesystem (ANS), der forringer kardiovaskulær (CV) sundhed. Disse underskud kan forværres af lavt testosteron (T), som udvikler sig hos de fleste mænd under de akutte/subakutte faser af SCI og fortsætter hos 45-60 % af mændene derefter. Lav T (hypogonadisme) er forbundet med flere sundhedsmæssige svækkelser, herunder reduceret magert vævsmasse og øget fedtmasse, systemisk inflammation og risiko for CV og neurodegenerative sygdomme. Desuden er lav T forbundet med CV ANS dysfunktion og nedsat kardiovagal (parasympatisk) tonus efter SCI. Hos mænd med lav T efter SCI forbedrer genoprettelse af T-koncentrationer til det normale (eugonadale) område med T-substitutionsterapi (TRT) energiforbrug, kropssammensætning, CV-funktion og markører for kardiometabolisk sundhed. Beviser fra dyremodeller viser også, at T er neurobeskyttende, opregulerer neurotrofiske faktorer og fremmer neuroplasticitet og myelinregenerering. Imidlertid er de neurale virkninger af intranasal TRT ukendte.

T er det mest udbredte bioaktive androgen i kredsløbet. Det udøver direkte biologiske virkninger ved at binde androgenreceptorer (AR'er), der påvirker transkription, såvel som ikke-genomiske mekanismer i hjernen, rygmarven, hjertet og talrige andre væv i hele kroppen. Størstedelen af ​​cirkulerende T er bundet til kønshormonbindende globulin (SHBG) og albumin, med kun 1-4 % cirkulerende ubundet (frit T). Frit T og albuminbundet T kaldes samlet for biotilgængeligt T, da SHBG-bundet T ikke let kan dissocieres for at engagere cellulære receptorer. I denne henseende udviser en høj forekomst af mænd med SCI ikke kun lav total T, men udviser også en markant reduktion i biotilgængelig T, fordi der er en >10 gange stigning i SHBG efter SCI, hvilket resulterer i lavere andele af frit og albumin. bundet T.

Det primære mål med dette forslag er at udføre en lille pilot/gennemførlighedsundersøgelse for at vurdere neurofysiologiske og kardiovagale reaktioner på en enkelt dosis intranasal TRT i en kohorte af disse mænd, som udviser lav total T (<264 ng/dL) og hypogonadale symptomer.

Primært mål: At undersøge de akutte virkninger af en enkelt dosis intranasal TRT (11 mg) sammenlignet med placebo på CNS excitabilitet og kardiovagal refleksfunktion 30 minutter efter administration hos 10 mandlige veteraner med kronisk SCI, som har lave baseline totale T-koncentrationer. CNS excitabilitet vil blive vurderet ved hjælp af håndmuskelelektromyografi (EMG) output bestemt af rekrutteringskurver fremkaldt af ikke-invasiv enkeltpuls transkraniel magnetisk stimulation (TMS) og cervikal transkutan rygmarvsstimulering (TSCS). En udfordring med koldt ansigt under måling af puls-til-slag-pulssignaler vil blive brugt til at undersøge CV ANS-refleksfunktionen. Fordi dette mål er et pilot-/gennemførlighedsstudie, ville formel hypotesetestning være for tidlig. Baseret på litteraturen forventer efterforskerne imidlertid, at en forhøjelse af cirkulerende koncentrationer af T til det høje normale fysiologiske område via intranasal TRT vil resultere i forbedret neural og kardiovagal funktion i 6-8 timer efter dosis.

Resultaterne af denne pilotundersøgelse vil informere om gennemførligheden og identificere ændringer, der er nødvendige for at designe et større eventuelt forsøg for at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​intranasal TRT. Vores vil være det første kliniske studie til at indsamle pilot-/gennemførlighedsdata om en intranasal TRT-formulering, der har potentialet til at forbedre neural funktion efter SCI. Dette er vigtigt, fordi vores resultater forventes at give beviser, der demonstrerer gennemførligheden af ​​en ny intranasal terapeutisk strategi hos veteraner med SCI.