Testosteron en neurale functie

Ruggenmergletsel (SCI) verstoort de sensomotorische functie en de corticospinale prikkelbaarheid, wat resulteert in spierzwakte en disfunctie van het autonome zenuwstelsel (AZS) die afbreuk doet aan de cardiovasculaire (CV) gezondheid. Deze tekorten kunnen worden verergerd door een laag testosteron (T), dat zich bij de meeste mannen ontwikkelt tijdens de acute/subacute fasen van dwarslaesie en daarna bij 45-60% van de mannen blijft bestaan. Lage T (hypogonadisme) wordt in verband gebracht met meerdere gezondheidsproblemen, waaronder verminderde magere weefselmassa en verhoogde vetmassa, systemische ontstekingen en risico op CV en neurodegeneratieve ziekten. Bovendien wordt een lage T geassocieerd met CV ANS-disfunctie en verminderde cardiovagale (parasympathische) tonus na SCI. Bij mannen met een lage T na dwarslaesie verbetert het herstellen van de T-concentraties naar het normale (eugonadale) bereik met T-vervangingstherapie (TRT) het energieverbruik, de lichaamssamenstelling, de CV-functie en markers van de cardiometabolische gezondheid. Bewijs uit diermodellen toont ook aan dat T neuroprotectief is, neurotrofe factoren opreguleert en neuroplasticiteit en myelineregeneratie bevordert. De neurale effecten van intranasale TRT zijn echter onbekend.

T is het meest voorkomende bioactieve androgeen in de bloedsomloop. Het oefent directe biologische werking uit door androgeenreceptoren (AR's) te binden, waardoor de transcriptie wordt beïnvloed, evenals niet-genomische mechanismen in de hersenen, het ruggenmerg, het hart en talloze andere weefsels door het hele lichaam. Het merendeel van het circulerende T is gebonden aan geslachtshormoonbindend globuline (SHBG) en albumine, terwijl slechts 1-4% ongebonden (vrij T) circuleert. Vrij T en aan albumine gebonden T worden gezamenlijk biologisch beschikbaar T genoemd, omdat SHBG-gebonden T niet gemakkelijk kan dissociëren om cellulaire receptoren te betrekken. In dit opzicht vertoont een hoge prevalentie van mannen met dwarslaesie niet alleen een lage totale T, maar vertoont ze ook een duidelijke vermindering van de biologisch beschikbare T, omdat er een> 10-voudige toename is van SHBG na dwarslaesie, resulterend in lagere hoeveelheden vrije en albumine- gebonden T.

Het primaire doel van dit voorstel is het uitvoeren van een kleine pilot/haalbaarheidsstudie om de neurofysiologische en cardiovagale reacties op een enkele dosis intranasale TRT te beoordelen in een cohort van deze mannen met een lage totale T (<264 ng/dl) en hypogonadale symptomen.

Primaire doel: het onderzoeken van de acute effecten van een enkele dosis intranasale TRT (11 mg) vergeleken met placebo op de prikkelbaarheid van het centrale zenuwstelsel en de cardiovagale reflexfunctie 30 minuten na toediening bij 10 mannelijke veteranen met chronische dwarslaesie die lage totale T-concentraties bij aanvang hebben. De prikkelbaarheid van het CZS zal worden beoordeeld met behulp van handspierelektromyografie (EMG), bepaald door rekruteringscurves die worden opgeroepen door niet-invasieve single-pulse transcraniële magnetische stimulatie (TMS) en cervicale transcutane ruggenmergstimulatie (TSCS). Een cold face-uitdaging tijdens het meten van hartslagsignalen zal worden gebruikt om de CV ANS-reflexfunctie te onderzoeken. Omdat dit doel een pilot/haalbaarheidsstudie is, zou het formeel testen van hypothesen voorbarig zijn. Op basis van de literatuur verwachten de onderzoekers echter dat het verhogen van de circulerende concentraties van T naar het hoge normale fysiologische bereik via intranasale TRT zal resulteren in een verbeterde neurale en cardiovagale functie gedurende 6-8 uur na de dosis.

De resultaten van deze pilotstudie zullen de haalbaarheid informeren en aanpassingen identificeren die nodig zijn om een ​​grotere uiteindelijke studie te ontwerpen om de werkzaamheid en veiligheid van intranasale TRT te evalueren. Onze studie zal de eerste klinische studie zijn waarin pilot-/haalbaarheidsgegevens worden verzameld over een intranasale TRT-formulering die het potentieel heeft om de neurale functie na dwarslaesie te verbeteren. Dit is belangrijk omdat van onze resultaten wordt verwacht dat ze bewijs leveren dat de haalbaarheid aantoont van een nieuwe intranasale therapeutische strategie bij veteranen met dwarslaesie.