TLR4+-verisolujen karakterisointi potilailla, joilla on kiinteä syöpä (ODYSSEE)

Immunoterapian potentiaali syövän hoidossa on nyt hyvin dokumentoitu. Vaikka immuunijärjestelmän liiallinen aktivoituminen voi liittyä vakaviin reaktioihin ja/tai autoimmuunioireyhtymiin, nyt on selvästi osoitettu, että adaptiivisen immuunijärjestelmän kontrolloitu aktivoituminen on merkittävä panos syövän hoitoon. Adaptiivisen immuunijärjestelmän antigeeniriippumaton aktivointi "immuunitarkistuspisteen estäjillä" (ICI) on mahdollistanut pidennetyn eloonjäämisen pienemmällä osalla potilaista, joilla on aiemmin ollut vaikea sairaus. Useat kasvainindikaatiot ovat kuitenkin edelleen saavuttamattomissa immunoterapeuttisilla lähestymistavoilla tai ne reagoivat huonosti näihin hoitoihin.

Immuunijärjestelmä on erittäin reaktiivinen kompleksi, joka koostuu antigeenispesifisistä soluista (adaptiivinen immuunijärjestelmä) ja antigeeniagnostisista soluista (luonnollinen immuunijärjestelmä), jotka ovat tiiviissä vuorovaikutuksessa monimutkaisessa verkostossa. Adaptiivista immuunivastetta välittävät B- ja T-solut antigeenispesifisen tunnistamisen jälkeen. Makrofagit, dendriittisolut, Natural Killer -solut välittävät luontaista vastetta, ja ne ottavat organismin välittömän suojan tartunnanaiheuttajia vastaan. Luontaisella immuunijärjestelmällä on keskeinen rooli antigeenin prosessoinnissa ja esittelyssä, avainsytokiinien tuotannossa ja kasvainten vastaisina efektorisoluina. Synnynnäisen immuunijärjestelmän rooli syövän etenemisen hallinnassa ja syövän hoidossa on hyvin dokumentoitu. Luonnolliset tappajasolut, jotka osallistuvat vasta-aineriippuvaiseen solun sytotoksisuuteen, ja fagosytoosia suorittavat solut, kuten makrofagit ja neutrofiilit, osallistuvat kasvainten tuhoutumiseen adaptiivisten immuunisolujen toimenpiteen jälkeen ja yhdessä tiettyjen kasvaimeen kohdistavien hoitojen kanssa, kuten kasvainspesifisiä antigeenejä tunnistavien vasta-aineiden kanssa. .

Odyssey-projektin tavoitteena on hyödyntää syövän immunoterapian seuraavan sukupolven paradigmaa: synnynnäisen immuunijärjestelmän systeemistä stimulaatiota.

Tämän pyrkimyksen saavuttamiseksi tutkija hyödyntää hyvin tunnettua mutta huonosti dokumentoitua ilmiötä, toisin sanoen harvinaista paranemista syöpäpotilailla, joilla on esiintynyt samanaikaisesti vakava septinen episodi diagnoosin aikaan.

Useita kliinisiä tutkimuksia on toteutettu, jotta voidaan osoittaa bakteeriperäisen LPS:n (lipopolysakkaridit) synnynnäisen immuunivasteen aktivaation vaikutus syövän hoidossa. Vakavia toksisuuksia on kuitenkin kuvattu jopa erittäin pienillä LPS-annoksilla. LPS-aktivoitua immuunivastetta välittää TLR4 (Toll Like Receptor 4), transmembraaninen reseptori, jota ekspressoivat useat solutyypit, mukaan lukien monosyytit ja makrofagit. TLR4:n vuorovaikutus LPS:n kanssa indusoi pääasiassa proinflammatoristen sytokiinien vapautumista (ns. "kanoninen reitti"). TLR4-signalointikaskadi voi myös indusoida tyypin I interferonin (niin kutsuttu "vaihtoehtoinen reitti") vapautumisen, joka on sytokiiniluokka, jonka tiedetään edistävän antitumoraalista aktiivisuutta. LPS-toleranssin oletetaan liittyvän pikemminkin vaihtoehtoisen reitin aktivoitumiseen. Siksi tämän LPS-toleranssin hallinta on keskeinen mekanismi, joka voi rajoittaa LPS:n systeemistä toksisuutta samalla kun stimuloi luontaista immuunijärjestelmää.

Héphaïstos-Pharma biotekniikka ja CRCL:n onkofarmakologialaboratorio (Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon) ovat ottaneet käyttöön LPS:n modifioidun formulaation, joka parantaa sen farmakokineettisiä ominaisuuksia, vähentää sen toksisuutta ja aktivoi ensisijaisesti TLR4-vaihtoehtoisen signalointireitin. Ennen kuin tämän uuden immunostimulantin vaikutusta tutkitaan tulevassa vaiheen I/II kliinisessä tutkimuksessa, tarvitaan translaatiotutkimus TLR4-positiivisten solujen populaation ja synnynnäisen immuunijärjestelmän karakterisoimiseksi edelleen potilailla, joilla on kiinteä syöpä.