Karakterisering av TLR4+-blodceller hos pasienter med solid kreft (ODYSSEE)

Potensialet til immunterapi i behandlingen av kreft er nå godt dokumentert. Mens overdreven aktivering av immunsystemet kan være assosiert med alvorlige reaksjoner og/eller autoimmune syndromer, er det nå klart fastslått at kontrollert aktivering av det adaptive immunsystemet utgjør et stort bidrag til behandlingen av kreft. Antigen-uavhengig aktivering av det adaptive immunsystemet med "immune kontrollpunkthemmere" (ICI) har tillatt forlenget overlevelse hos et mindretall av pasienter med tidligere intraktabel sykdom. Imidlertid er en rekke tumorindikasjoner fortsatt utilgjengelige for immunterapeutiske tilnærminger eller dårlig respons på disse terapiene.

Immunsystemet er et svært reaktivt kompleks som omfatter antigenspesifikke celler (adaptivt immunsystem) og antigen-agnostiske celler (medfødt immunsystem) som samhandler tett i et komplekst nettverk. Den adaptive immunresponsen formidles av B- og T-celler ved antigenspesifikk gjenkjennelse. Den medfødte responsen formidles av makrofager, dendrittiske celler, Natural Killer-celler og antar det umiddelbare forsvaret av organismen mot smittestoffer. Det medfødte immunsystemet spiller en nøkkelrolle i antigenbehandling og presentasjon, produksjon av nøkkelcytokiner og som anti-tumor effektorceller. Rollen til det medfødte immunsystemet i kontrollen av kreftprogresjon og i kreftbehandling er godt dokumentert. Natural Killer-celler, involvert i antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet, og celler som utfører fagocytose som makrofager og nøytrofiler, deltar i tumorødeleggelse etter intervensjon av adaptive immunceller og i kombinasjon med visse tumormålrettede terapier, for eksempel antistoffer som gjenkjenner tumorspesifikke antigener .

Odyssey-prosjektet tar sikte på å utnytte neste generasjons paradigme for kreftimmunterapi: systemisk stimulering av det medfødte immunsystemet.

For å oppnå dette vil etterforskeren utnytte et velkjent, men dårlig dokumentert fenomen, det vil si den sjeldne forekomsten av helbredelse hos kreftpasienter som har presentert en samtidig alvorlig septisk episode ved diagnosetidspunktet.

Flere kliniske studier har blitt realisert for å demonstrere effekten av den medfødte immunresponsaktiveringen av bakteriell LPS (lipopolysakkarider) i kreftbehandling. Imidlertid har alvorlige toksisiteter blitt beskrevet selv ved svært lave doser av LPS. Den LPS-aktiverte immunresponsen formidles av TLR4 (Toll Like Receptor 4), en transmembranreseptor uttrykt av flere celletyper inkludert monocytter og makrofager. Interaksjonen mellom TLR4 og LPS induserer hovedsakelig frigjøring av proinflammatoriske cytokiner (såkalt "kanonisk vei"). TLR4-signaleringskaskade kan også indusere frigjøring av type I interferon (såkalt "alternativ vei"), en klasse cytokiner kjent for å fremme antitumoral aktivitet. LPS-toleranse antas å være snarere assosiert med aktiveringen av den alternative banen. Derfor er håndtering av denne LPS-toleransen en nøkkelmekanisme som kan begrense den systemiske toksisiteten til LPS mens den stimulerer det medfødte immunsystemet.

Héphaïstos-Pharma biotech og CRCL Onco-Pharmacology lab (Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon) har satt opp en modifisert formulering av LPS som forbedrer dens farmakokinetiske egenskaper, reduserer toksisiteten og fortrinnsvis aktiverer TLR4-alternativ signalvei. Før man undersøker effekten av denne nye immunstimulanten i en fremtidig fase I/II klinisk studie, er det nødvendig med en translasjonsstudie for ytterligere å karakterisere den TLR4-positive cellepopulasjonen så vel som det medfødte immunsystemet hos pasienter med solid kreft.