Charakterystyka komórek krwi TLR4+ u pacjentów z litym rakiem (ODYSSEE)

Potencjał immunoterapii w leczeniu nowotworów jest obecnie dobrze udokumentowany. Chociaż nadmierna aktywacja układu odpornościowego może wiązać się z ciężkimi reakcjami i/lub zespołami autoimmunologicznymi, obecnie jasno ustalono, że kontrolowana aktywacja nabytego układu odpornościowego stanowi główny wkład w leczenie raka. Niezależna od antygenu aktywacja adaptacyjnego układu odpornościowego za pomocą „inhibitorów punktów kontrolnych układu odpornościowego” (ICI) umożliwiła przedłużenie przeżycia u mniejszości pacjentów z wcześniej nieuleczalną chorobą. Jednakże różne wskazania do leczenia nowotworów są nadal obecnie niedostępne dla podejść immunoterapeutycznych lub słabo reagują na te terapie.

Układ odpornościowy to wysoce reaktywny kompleks składający się z komórek specyficznych dla antygenu (adaptacyjny układ odpornościowy) i komórek antygenoagnostycznych (wrodzony układ odpornościowy), które ściśle oddziałują w złożonej sieci. Adaptacyjna odpowiedź immunologiczna odbywa się za pośrednictwem limfocytów B i T po rozpoznaniu specyficznym dla antygenu. W odpowiedzi wrodzonej pośredniczą makrofagi, komórki dendrytyczne, komórki NK i zakładają natychmiastową obronę organizmu przed czynnikami zakaźnymi. Wrodzony układ odpornościowy odgrywa kluczową rolę w przetwarzaniu i prezentacji antygenów, wytwarzaniu kluczowych cytokin oraz jako komórki efektorowe przeciwnowotworowe. Rola wrodzonego układu odpornościowego w kontroli postępu nowotworu i terapii nowotworu jest dobrze udokumentowana. Komórki Natural Killer zaangażowane w cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał oraz komórki przeprowadzające fagocytozę, takie jak makrofagi i neutrofile, uczestniczą w niszczeniu guza po interwencji nabytych komórek odpornościowych i w połączeniu z niektórymi terapiami ukierunkowanymi na nowotwór, takimi jak przeciwciała rozpoznające antygeny specyficzne dla nowotworu .

Celem projektu Odyssey jest wykorzystanie paradygmatu immunoterapii nowotworów nowej generacji: ogólnoustrojowej stymulacji wrodzonego układu odpornościowego.

Aby osiągnąć ten cel, badacz wykorzysta dobrze znane, choć słabo udokumentowane zjawisko, tj. rzadkie występowanie wyleczenia u pacjentów chorych na raka, u których w momencie rozpoznania występował jednocześnie ciężki epizod septyczny.

Przeprowadzono kilka badań klinicznych w celu wykazania wpływu aktywacji wrodzonej odpowiedzi immunologicznej przez bakteryjne LPS (lipopolisacharydy) w terapii nowotworów. Jednakże opisano poważne toksyczności nawet przy bardzo małej dawce LPS. W odpowiedzi immunologicznej aktywowanej LPS pośredniczy TLR4 (Receptor Toll Like 4), receptor przezbłonowy wyrażany przez kilka typów komórek, w tym monocyty i makrofagi. Oddziaływanie TLR4 z LPS indukuje głównie uwalnianie cytokin prozapalnych (tzw. „szlak kanoniczny”). Kaskada sygnalizacyjna TLR4 może także indukować uwalnianie interferonu typu I (tak zwanego „szlaku alternatywnego”), klasy cytokin, o których wiadomo, że promują działanie przeciwnowotworowe. Zakłada się, że tolerancja na LPS jest raczej związana z aktywacją szlaku alternatywnego. Dlatego zarządzanie tolerancją na LPS jest kluczowym mechanizmem, który może ograniczyć ogólnoustrojową toksyczność LPS, jednocześnie stymulując wrodzony układ odpornościowy.

Biotechnologia Héphaïstos-Pharma i laboratorium CRCL Onco-Pharmacology (Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon) opracowały zmodyfikowaną formułę LPS, która poprawia jego właściwości farmakokinetyczne, zmniejsza jego toksyczność i preferencyjnie aktywuje alternatywny szlak sygnałowy TLR4. Przed zbadaniem wpływu tego nowego immunostymulatora w przyszłym badaniu klinicznym fazy I/II konieczne jest badanie translacyjne w celu dalszego scharakteryzowania populacji komórek TLR4-dodatnich, a także wrodzonego układu odpornościowego u pacjentów z nowotworem litym.