Karakterisering van TLR4+-bloedcellen bij patiënten met solide kanker (ODYSSEE)

Het potentieel van immunotherapie bij de behandeling van kanker is nu goed gedocumenteerd. Hoewel overmatige activering van het immuunsysteem in verband kan worden gebracht met ernstige reacties en/of auto-immuunsyndromen, is nu duidelijk vastgesteld dat gecontroleerde activering van het adaptieve immuunsysteem een ​​belangrijke bijdrage levert aan de behandeling van kanker. Antigeen-onafhankelijke activering van het adaptieve immuunsysteem met ‘immuun checkpoint-remmers’ (ICI) heeft een verlengde overleving mogelijk gemaakt bij een minderheid van patiënten met een voorheen hardnekkige ziekte. Een verscheidenheid aan tumorindicaties is momenteel echter nog steeds niet toegankelijk voor immunotherapeutische benaderingen of reageert slecht op deze therapieën.

Het immuunsysteem is een zeer reactief complex dat bestaat uit antigeenspecifieke cellen (adaptief immuunsysteem) en antigeen-agnostische cellen (aangeboren immuunsysteem) die nauw samenwerken in een complex netwerk. De adaptieve immuunrespons wordt gemedieerd door B- en T-cellen na antigeenspecifieke herkenning. De aangeboren reactie wordt gemedieerd door macrofagen, dendritische cellen en Natural Killer-cellen en neemt de onmiddellijke verdediging van het organisme tegen infectieuze agentia over. Het aangeboren immuunsysteem speelt een sleutelrol bij de verwerking en presentatie van antigeen, de productie van belangrijke cytokines en als antitumoreffectorcellen. De rol van het aangeboren immuunsysteem bij de beheersing van de progressie van kanker en bij kankertherapie is goed gedocumenteerd. Natural Killer-cellen, betrokken bij antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit, en cellen die fagocytose uitvoeren, zoals macrofagen en neutrofielen, nemen deel aan tumorvernietiging na tussenkomst van adaptieve immuuncellen en in combinatie met bepaalde tumorgerichte therapieën, zoals antilichamen die tumorspecifieke antigenen herkennen .

Het Odyssey-project heeft tot doel het paradigma van de volgende generatie van kankerimmunotherapie te benutten: systemische stimulatie van het aangeboren immuunsysteem.

Om dit doel te bereiken zal de onderzoeker gebruik maken van een bekend maar slecht gedocumenteerd fenomeen, namelijk het zeldzame optreden van genezing bij kankerpatiënten die op het moment van de diagnose gelijktijdig een ernstige septische episode hebben doorgemaakt.

Er zijn verschillende klinische onderzoeken uitgevoerd om het effect van de activering van de aangeboren immuunrespons door de bacteriële LPS (lipopolysacchariden) bij kankertherapie aan te tonen. Er zijn echter zelfs bij een zeer lage dosis LPS ernstige toxiciteiten beschreven. De door LPS geactiveerde immuunrespons wordt gemedieerd door TLR4 (Toll Like Receptor 4), een transmembraanreceptor die tot expressie wordt gebracht door verschillende celtypen, waaronder monocyten en macrofagen. De interactie van TLR4 met LPS induceert voornamelijk de afgifte van pro-inflammatoire cytokines (de zogenaamde "canonieke route"). TLR4-signaleringscascade kan ook de afgifte van type I-interferon induceren (zogenaamde "alternatieve route"), een klasse cytokines waarvan bekend is dat ze antitumorale activiteit bevorderen. Aangenomen wordt dat LPS-tolerantie eerder geassocieerd is met de activering van de alternatieve route. Daarom is het beheersen van deze LPS-tolerantie een sleutelmechanisme dat de systemische toxiciteit van LPS zou kunnen beperken en tegelijkertijd het aangeboren immuunsysteem zou kunnen stimuleren.

Héphaïstos-Pharma biotech en het CRCL Onco-Pharmacology lab (Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon) hebben een aangepaste formulering van de LPS ontwikkeld die de farmacokinetische eigenschappen ervan verbetert, de toxiciteit ervan vermindert en bij voorkeur de TLR4-alternatieve signaalroute activeert. Voordat het effect van dit nieuwe immunostimulant in een toekomstige fase I/II klinische studie wordt onderzocht, is een translationeel onderzoek nodig om de TLR4-positieve celpopulatie en het aangeboren immuunsysteem bij patiënten met solide kanker verder te karakteriseren.