Karakterisering av TLR4+-blodceller hos patienter med fast cancer (ODYSSEE)

Potentialen för immunterapi vid behandling av cancer är nu väl dokumenterad. Även om överdriven aktivering av immunsystemet kan associeras med allvarliga reaktioner och/eller autoimmuna syndrom, är det nu klart fastställt att kontrollerad aktivering av det adaptiva immunsystemet utgör ett stort bidrag till behandlingen av cancer. Antigenoberoende aktivering av det adaptiva immunsystemet med "immunkontrollpunktshämmare" (ICI) har möjliggjort förlängd överlevnad hos en minoritet av patienter med tidigare svårbehandlad sjukdom. Emellertid är en mängd olika tumörindikationer fortfarande otillgängliga för immunoterapeutiska tillvägagångssätt eller svarar dåligt på dessa terapier.

Immunsystemet är ett mycket reaktivt komplex som omfattar antigenspecifika celler (adaptivt immunsystem) och antigenagnostiska celler (medfödda immunsystem) som interagerar nära i ett komplext nätverk. Det adaptiva immunsvaret medieras av B- och T-celler vid antigenspecifik igenkänning. Det medfödda svaret förmedlas av makrofager, dendritiska celler, Natural Killer-celler och antar det omedelbara försvaret av organismen mot infektionsämnen. Det medfödda immunsystemet spelar en nyckelroll i antigenbearbetning och presentation, produktion av nyckelcytokiner och som antitumöreffektorceller. Det medfödda immunsystemets roll i kontrollen av cancerprogression och i cancerterapi är väl dokumenterad. Naturliga mördarceller, involverade i antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet, och celler som utför fagocytos såsom makrofager och neutrofiler, deltar i tumördestruktion efter intervention av adaptiva immunceller och i kombination med vissa tumörinriktade terapier, såsom antikroppar som känner igen tumörspecifika antigener .

Odyssey-projektet syftar till att utnyttja nästa generations paradigm för cancerimmunterapi: systemisk stimulering av det medfödda immunsystemet.

För att uppnå denna strävan kommer utredaren att utnyttja ett välkänt men dåligt dokumenterat fenomen, det vill säga den sällsynta förekomsten av bot hos cancerpatienter som har uppvisat en samtidig allvarlig septisk episod vid tidpunkten för diagnosen.

Flera kliniska studier har genomförts för att visa effekten av den medfödda immunsvarsaktiveringen av bakteriell LPS (lipopolysackarider) vid cancerterapi. Emellertid har allvarliga toxiciteter beskrivits även vid mycket låga doser av LPS. Det LPS-aktiverade immunsvaret medieras av TLR4 (Toll Like Receptor 4), en transmembranreceptor som uttrycks av flera celltyper inklusive monocyter och makrofager. Interaktionen mellan TLR4 och LPS inducerar huvudsakligen frisättningen av proinflammatoriska cytokiner (så kallad "kanonisk väg"). TLR4-signaleringskaskad kan också inducera frisättning av typ I-interferon (så kallad "alternativ väg"), en klass av cytokiner som är kända för att främja antitumoral aktivitet. LPS-tolerans antas snarare vara associerad med aktiveringen av den alternativa vägen. Därför är hanteringen av denna LPS-tolerans en nyckelmekanism som kan begränsa den systemiska toxiciteten hos LPS samtidigt som det stimulerar det medfödda immunsystemet.

Héphaïstos-Pharma biotech och CRCL Onco-Pharmacology lab (Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon) har satt upp en modifierad formulering av LPS som förbättrar dess farmakokinetiska egenskaper, minskar dess toxicitet och preferentiellt aktiverar TLR4-alternativ signalväg. Innan man undersöker effekten av detta nya immunstimulerande medel i en framtida fas I/II klinisk prövning, krävs en translationell studie för att ytterligare karakterisera den TLR4-positiva cellpopulationen såväl som det medfödda immunsystemet hos patienter med solid cancer.