Charakterisierung von TLR4+-Blutzellen bei Patienten mit solidem Krebs (ODYSSEE)

Das Potenzial der Immuntherapie bei der Behandlung von Krebs ist mittlerweile gut dokumentiert. Während eine übermäßige Aktivierung des Immunsystems mit schweren Reaktionen und/oder Autoimmunsyndromen einhergehen kann, ist mittlerweile eindeutig erwiesen, dass die kontrollierte Aktivierung des adaptiven Immunsystems einen wichtigen Beitrag zur Behandlung von Krebs darstellt. Die Antigen-unabhängige Aktivierung des adaptiven Immunsystems mit „Immun-Checkpoint-Inhibitoren“ (ICI) hat bei einer Minderheit der Patienten mit zuvor hartnäckiger Erkrankung zu einem verlängerten Überleben geführt. Allerdings sind verschiedene Tumorindikationen derzeit noch nicht für immuntherapeutische Ansätze zugänglich oder sprechen nur schlecht auf diese Therapien an.

Das Immunsystem ist ein hochreaktiver Komplex aus antigenspezifischen Zellen (adaptives Immunsystem) und antigenagnostischen Zellen (angeborenes Immunsystem), die in einem komplexen Netzwerk eng interagieren. Die adaptive Immunantwort wird durch B- und T-Zellen bei antigenspezifischer Erkennung vermittelt. Die angeborene Reaktion wird durch Makrophagen, dendritische Zellen und natürliche Killerzellen vermittelt und übernimmt die unmittelbare Abwehr des Organismus gegen Infektionserreger. Das angeborene Immunsystem spielt eine Schlüsselrolle bei der Verarbeitung und Präsentation von Antigenen, der Produktion wichtiger Zytokine und als Antitumor-Effektorzellen. Die Rolle des angeborenen Immunsystems bei der Kontrolle des Fortschreitens von Krebs und in der Krebstherapie ist gut dokumentiert. Natürliche Killerzellen, die an der antikörperabhängigen zellulären Zytotoxizität beteiligt sind, und Zellen, die Phagozytose durchführen, wie Makrophagen und Neutrophile, sind nach Intervention adaptiver Immunzellen und in Kombination mit bestimmten tumorzielenden Therapien, wie Antikörpern, die tumorspezifische Antigene erkennen, an der Tumorzerstörung beteiligt .

Das Odyssey-Projekt zielt darauf ab, das Paradigma der nächsten Generation der Krebsimmuntherapie zu nutzen: die systemische Stimulation des angeborenen Immunsystems.

Um dieses Unterfangen zu erreichen, wird der Forscher ein bekanntes, aber wenig dokumentiertes Phänomen ausnutzen, nämlich das seltene Auftreten einer Heilung bei Krebspatienten, die zum Zeitpunkt der Diagnose gleichzeitig eine schwere septische Episode aufwiesen.

Mehrere klinische Studien wurden durchgeführt, um die Wirkung der Aktivierung der angeborenen Immunantwort durch das bakterielle LPS (Lipopolysaccharide) in der Krebstherapie zu zeigen. Allerdings wurden bereits bei sehr niedrigen LPS-Dosen schwere Toxizitäten beschrieben. Die LPS-aktivierte Immunantwort wird durch TLR4 (Toll Like Receptor 4) vermittelt, einen Transmembranrezeptor, der von mehreren Zelltypen, einschließlich Monozyten und Makrophagen, exprimiert wird. Die Interaktion von TLR4 mit LPS induziert hauptsächlich die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine (sogenannter „kanonischer Weg“). Die TLR4-Signalkaskade kann auch die Freisetzung von Typ-I-Interferon induzieren (sogenannter „alternativer Weg“), einer Klasse von Zytokinen, von denen bekannt ist, dass sie die antitumorale Aktivität fördern. Es wird angenommen, dass die LPS-Toleranz eher mit der Aktivierung des alternativen Signalwegs zusammenhängt. Daher ist die Steuerung dieser LPS-Toleranz ein Schlüsselmechanismus, der die systemische Toxizität von LPS begrenzen und gleichzeitig das angeborene Immunsystem stimulieren könnte.

Héphaïstos-Pharma Biotech und das CRCL-Labor für Onkopharmakologie (Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon) haben eine modifizierte Formulierung des LPS entwickelt, die seine pharmakokinetischen Eigenschaften verbessert, seine Toxizität verringert und vorzugsweise den TLR4-alternativen Signalweg aktiviert. Bevor die Wirkung dieses neuen Immunstimulans in einer zukünftigen klinischen Studie der Phase I/II untersucht wird, ist eine translationale Studie erforderlich, um die TLR4-positive Zellpopulation sowie das angeborene Immunsystem bei Patienten mit solidem Krebs weiter zu charakterisieren.