固形がん患者におけるTLR4+血液細胞の特性評価 (ODYSSEE)

がん治療における免疫療法の可能性は現在、十分に文書化されています。 免疫系の過剰な活性化は重篤な反応や自己免疫症候群に関連している可能性がありますが、適応免疫系の制御された活性化ががんの治療に大きく貢献することが現在では明確に確立されています。 「免疫チェックポイント阻害剤」（ICI）による適応免疫系の抗原非依存性活性化により、以前は難治性疾患だった少数の患者の生存期間の延長が可能になった。 しかし、さまざまな腫瘍の適応症は、現在でも免疫療法アプローチが利用できないか、これらの療法に対する反応が不十分です。

免疫系は、複雑なネットワーク内で密接に相互作用する抗原特異的細胞 (適応免疫系) と抗原非依存性細胞 (自然免疫系) から構成される反応性の高い複合体です。 適応免疫応答は、抗原特異的認識時に B 細胞および T 細胞によって媒介されます。 生来の反応はマクロファージ、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞によって媒介され、感染因子に対する生体の即時防御を担います。 自然免疫系は、抗原のプロセシングと提示、重要なサイトカインの産生、および抗腫瘍エフェクター細胞として重要な役割を果たしています。 がんの進行の制御およびがん治療における自然免疫系の役割については、十分に文書化されています。 ナチュラルキラー細胞は、抗体依存性の細胞毒性に関与し、マクロファージや好中球などの食作用を行う細胞は、適応免疫細胞の介入後、また腫瘍特異的抗原を認識する抗体などの特定の腫瘍標的療法と組み合わせて、腫瘍の破壊に関与します。 。

オデッセイ プロジェクトは、がん免疫療法の次世代パラダイム、つまり自然免疫系の全身刺激を活用することを目的としています。

この試みを達成するために、研究者は、よく知られているが十分に文書化されていない現象、すなわち、診断時に同時に重度の敗血症症状を呈したがん患者において治癒が稀に起こることを利用することになる。

がん治療における細菌性 LPS (リポ多糖類) による自然免疫応答活性化の効果を実証するために、いくつかの臨床研究が実施されています。 しかし、非常に低用量の LPS でも重篤な毒性が報告されています。 LPS によって活性化される免疫応答は、単球やマクロファージなどのいくつかの細胞型によって発現される膜貫通受容体である TLR4 (Toll Like Receptor 4) によって媒介されます。 TLR4 と LPS の相互作用は、主に炎症誘発性サイトカインの放出を誘導します (いわゆる「標準経路」)。 TLR4 シグナル伝達カスケードは、抗腫瘍活性を促進することが知られているサイトカインの一種である I 型インターフェロン (いわゆる「代替経路」) の放出も誘導します。 LPS 耐性はむしろ副経路の活性化と関連していると考えられています。 したがって、この LPS 耐性を管理することは、自然免疫系を刺激しながら LPS の全身毒性を制限できる重要なメカニズムです。

Héphaïstos-Pharma biotech と CRCL Onco-Pharmacology lab (Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon) は、薬物動態特性を改善し、毒性を軽減し、TLR4 代替シグナル伝達経路を優先的に活性化する LPS の改良製剤を開発しました。 今後の第I/II相臨床試験でこの新しい免疫刺激剤の効果を調査する前に、TLR4陽性細胞集団と固形がん患者の自然免疫系をさらに特徴付けるトランスレーショナル研究が必要である。