Caractérisation des cellules sanguines TLR4+ chez les patients atteints d'un cancer solide (ODYSSEE)
Le potentiel de l’immunothérapie dans le traitement du cancer est désormais bien documenté. Si une activation excessive du système immunitaire peut être associée à des réactions sévères et/ou à des syndromes auto-immuns, il est désormais clairement établi que l'activation contrôlée du système immunitaire adaptatif constitue un apport majeur au traitement du cancer. L'activation indépendante de l'antigène du système immunitaire adaptatif avec des « inhibiteurs de points de contrôle immunitaires » (ICI) a permis une survie prolongée chez une minorité de patients atteints d'une maladie auparavant incurable. Cependant, diverses indications tumorales sont encore actuellement inaccessibles aux approches immunothérapeutiques ou peu sensibles à ces thérapies.
Le système immunitaire est un complexe hautement réactif comprenant des cellules spécifiques d’un antigène (système immunitaire adaptatif) et des cellules indépendantes de l’antigène (système immunitaire inné) qui interagissent étroitement dans un réseau complexe. La réponse immunitaire adaptative est médiée par les cellules B et T lors de la reconnaissance spécifique de l'antigène. La réponse innée est médiée par les macrophages, les cellules dendritiques, les cellules Natural Killer et assure la défense immédiate de l'organisme contre les agents infectieux. Le système immunitaire inné joue un rôle clé dans le traitement et la présentation des antigènes, dans la production de cytokines clés et en tant que cellules effectrices antitumorales. Le rôle du système immunitaire inné dans le contrôle de la progression du cancer et dans le traitement du cancer est bien documenté. Les cellules Natural Killer, impliquées dans la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps, et les cellules effectuant la phagocytose comme les macrophages et les neutrophiles, participent à la destruction des tumeurs après intervention de cellules immunitaires adaptatives et en combinaison avec certaines thérapies ciblant les tumeurs, comme les anticorps reconnaissant les antigènes spécifiques de la tumeur. .
Le projet Odyssey vise à exploiter le paradigme de nouvelle génération de l'immunothérapie du cancer : la stimulation systémique du système immunitaire inné.
Pour réaliser cet effort, l'investigateur exploitera un phénomène bien connu mais mal documenté, à savoir la rare occurrence de guérison chez les patients cancéreux qui ont présenté simultanément un épisode septique sévère au moment du diagnostic.
Plusieurs études cliniques ont été réalisées afin de démontrer l'effet de l'activation de la réponse immunitaire innée par les LPS (lipopolysaccharides) bactériens dans le traitement du cancer. Cependant, des toxicités sévères ont été décrites même à de très faibles doses de LPS. La réponse immunitaire activée par le LPS est médiée par le TLR4 (Toll Like Receptor 4), un récepteur transmembranaire exprimé par plusieurs types de cellules, dont les monocytes et les macrophages. L'interaction du TLR4 avec le LPS induit principalement la libération de cytokines pro-inflammatoires (dite « voie canonique »). La cascade de signalisation TLR4 peut également induire la libération d'interféron de type I (appelée « voie alternative »), une classe de cytokines connues pour favoriser l'activité antitumorale. La tolérance au LPS est présumée plutôt associée à l’activation de la voie alternative. La gestion de cette tolérance au LPS est donc un mécanisme clé qui pourrait limiter la toxicité systémique du LPS tout en stimulant le système immunitaire inné.
Héphaïstos-Pharma biotech et le laboratoire d'Onco-Pharmacologie CRCL (Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon) ont mis au point une formulation modifiée du LPS qui améliore ses propriétés pharmacocinétiques, réduit sa toxicité et active préférentiellement la voie de signalisation alternative TLR4. Avant d’étudier l’effet de ce nouvel immunostimulant dans un futur essai clinique de phase I/II, une étude translationnelle est nécessaire pour caractériser davantage la population de cellules positives pour TLR4 ainsi que le système immunitaire inné chez les patients atteints d’un cancer solide.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- N'est pas applicable
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Charles DUMONTET, MD
- Numéro de téléphone: 33 06 82 13 66 14
- E-mail: charles.dumontet@chu-lyon.fr
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Angelique STUANI
- Numéro de téléphone: 33 04 78 86 23 76
- E-mail: angelique.stuani@chu-lyon.fr
Lieux d'étude
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Bron, France, 69500
- Recrutement
- Pneumology Unit
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Contact:
- Michael DURUISSEAUX, MD
- Numéro de téléphone: 33 04 72 35 76 44
- E-mail: michael.duruisseaux@chu-lyon.fr
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Pierre Benite, France, 69495
- Recrutement
- Oncology Unit, Hospices Civils de Lyon Sud
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Contact:
- Benoit YOU, MD
- Numéro de téléphone: 33 04 78 86 43 53
- E-mail: Benoit.you@chu-lyon.fr
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Pierre-Bénite, France, 69495
- Recrutement
- Dermatology Unit
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Contact:
- Stephane DALLE, MD
- Numéro de téléphone: 33 04 78 86 16 28
- E-mail: stephane.dalle@chu-lyon.fr
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Pierre-Bénite, France, 69495
- Recrutement
- Oncological and Gynecological Surgery Unit,
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Contact:
- François GOLFIER, MD
- Numéro de téléphone: 33 04 78 86 41 78
- E-mail: francois.golfier@chu-lyon.fr
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Patient âgé de plus de 18 ans
- Patient ayant donné son consentement éclairé écrit pour participer à l'étude
- Patient avec un diagnostic histologiquement confirmé de tout type de tumeur maligne (tumeurs solides)
- Patient avec une espérance de vie d'au moins 6 mois à l'inclusion
- Patient couvert par une assurance médicale
Critères d'inclusion spécifiques à la cohorte 1 :
- Patient atteint d'une maladie métastatique ou d'une tumeur maligne localement avancée non résécable (tumeurs solides) qui est naïf d'immunothérapie basée sur les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICI) et doit initier une immunothérapie ICI seule ou en association avec tout autre traitement anticancéreux systémique.
Critères d'inclusion spécifiques à la cohorte 2 :
- Patient avec une tumeur maligne diagnostiquée susceptible d'une intervention chirurgicale à visée curative et naïf de tout traitement anticancéreux
Critère d'exclusion:
- Patient présentant une tumeur maligne secondaire à moins que cette tumeur maligne ne soit guérie sans signe de récidive pendant au moins 5 ans.
- Femme enceinte ou allaitante ou espérant concevoir
- Patient privé de liberté en raison d'une décision judiciaire ou administrative
- Patient présentant des troubles psychiatriques connus qui pourraient interférer avec la coopération avec les exigences de l'essai
- Patient admis dans un établissement social ou sanitaire pour un objectif autre que celui de cet essai
- Patient majeur sous protection légale
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Dépistage
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Autre: Immunothérapie
Patients atteints d'une maladie localement avancée/métastatique qui doivent recevoir dans un premier temps un traitement basé sur l'immunothérapie par inhibiteurs de points de contrôle immunitaires. Prélèvement sanguin : Une prise de sang de 10 mL sera réalisée avant le début de l'immunothérapie. Tout événement indésirable lié à la prise de sang sera enregistré. Un suivi sera effectué à 6 mois pour enregistrer les événements indésirables d'origine immunitaire, un état de la maladie et de tout autre traitement anticancéreux reçu. Un suivi à long terme de 24 mois sera effectué pour enregistrer l'état vital du patient et toute date de progression de la maladie. |
Un prélèvement sanguin de 10mL est réalisé avant le début de l'immunothérapie
Trois prélèvements sanguins de 10 mL sont réalisés à des étapes distinctes de la prise en charge de la maladie des patients : un avant la chirurgie curative, un après trois mois et un après six mois.
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Autre: Chirurgie curative
Patients nouvellement diagnostiqués et naïfs de tout traitement anticancéreux qui doivent bénéficier d'une chirurgie curative de leur tumeur primitive. Prélèvement sanguin : Trois prises de sang de 10 mL seront réalisées : une avant l'intervention chirurgicale, une après 3 mois et une après 6 mois. Tout événement indésirable lié à la prise de sang sera enregistré. Un suivi sera effectué à 6 mois pour enregistrer le constat de la maladie et d'éventuels autres traitements anticancéreux reçus. Un suivi à long terme de 24 mois sera effectué pour enregistrer l'état vital du patient et toute date de rechute de la maladie. |
Un prélèvement sanguin de 10mL est réalisé avant le début de l'immunothérapie
Trois prélèvements sanguins de 10 mL sont réalisés à des étapes distinctes de la prise en charge de la maladie des patients : un avant la chirurgie curative, un après trois mois et un après six mois.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Cohorte 1 : survie sans progression à 24 mois (SSP à 24 M)
Délai: 24mois
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Cohorte 1 : 24M-PFS défini comme le temps écoulé entre la date de la première administration du médicament et la première progression clinique, biologique ou radiologique documentée selon l'évaluation de l'investigateur sur une période de 24 mois.
Les patients n'ayant pas progressé au moment de l'analyse seront censurés au moment de la dernière date d'évaluation.
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24mois
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Cohorte 2 : décrire l'évolution du pourcentage de cellules TLR4+ dans le sang périphérique après ablation curative d'une tumeur cancéreuse.
Délai: Avant l'intervention chirurgicale, après 3 mois et après 6 mois.
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Nombre de cellules TLR4 positives avant chirurgie curative et après 3 et 6 mois.
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Avant l'intervention chirurgicale, après 3 mois et après 6 mois.
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Survie globale (OS) Cohortes 1 et 2
Délai: Base de référence, date du décès, date du dernier enregistrement ou 24 mois
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SG défini comme le temps écoulé entre la date du jour du traitement et la date du décès, quelle qu'en soit la cause.
Tout patient dont on ne sait pas qu'il est décédé au moment de l'analyse sera censuré sur la base de la dernière date enregistrée à laquelle le patient était connu comme étant en vie.
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Base de référence, date du décès, date du dernier enregistrement ou 24 mois
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Concentration de la population de cellules immunitaires innées et adaptatives Cohortes 1 et 2
Délai: Référence
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Concentration de cellules de mémoire immunitaire innée et adaptative dans le sang périphérique, définie par le niveau d'expression de récepteurs immunophénotypiques spécifiques de la surface cellulaire
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Référence
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Activation médiée par le LPS des cellules positives pour TLR4 Cohortes 1 et 2
Délai: ligne de base
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Activation médiée par le LPS des cellules positives pour TLR4 définie comme l'expression du marqueur membranaire CD169
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ligne de base
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Nombre d'événements indésirables d'origine immunologique (EIir) de haut grade (≥ 3) Cohorte 1
Délai: Base de référence et 6 mois
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Nombre d'irAE(s) de haut grade (≥3) 6 mois après le début de l'immunothérapie
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Base de référence et 6 mois
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Survie sans rechute à 24 mois (24 M RFS) Cohorte 2
Délai: Avant la chirurgie, après 3 mois, après 6 mois et après 24 mois
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24M-RFS défini comme le temps écoulé entre la date de l'intervention chirurgicale et la première progression clinique, biologique ou radiologique documentée selon l'évaluation de l'investigateur sur une période de 24 mois.
Les patients n'ayant pas rechuté au moment de l'analyse seront censurés au moment de la dernière date d'évaluation.
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Avant la chirurgie, après 3 mois, après 6 mois et après 24 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Autres numéros d'identification d'étude
- 69HCL23_0596
- 2023-A01542-43 (Autre identifiant: ID-RCB)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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