Caracterização de células sanguíneas TLR4+ em pacientes com câncer sólido (ODYSSEE)

O potencial da imunoterapia no tratamento do cancro está agora bem documentado. Embora a activação excessiva do sistema imunitário possa estar associada a reacções graves e/ou síndromes auto-imunes, está agora claramente estabelecido que a activação controlada do sistema imunitário adaptativo constitui uma contribuição importante para o tratamento do cancro. A ativação independente do antígeno do sistema imunológico adaptativo com "inibidores do ponto de controle imunológico" (ICI) permitiu uma sobrevida prolongada em uma minoria de pacientes com doença anteriormente intratável. No entanto, uma variedade de indicações tumorais ainda são actualmente inacessíveis às abordagens imunoterapêuticas ou respondem pouco a estas terapias.

O sistema imunológico é um complexo altamente reativo que compreende células específicas do antígeno (sistema imunológico adaptativo) e células agnósticas do antígeno (sistema imunológico inato) que interagem estreitamente em uma rede complexa. A resposta imune adaptativa é mediada por células B e T mediante reconhecimento específico do antígeno. A resposta inata é mediada por macrófagos, células dendríticas, células Natural Killer e assumem a defesa imediata do organismo contra agentes infecciosos. O sistema imunológico inato desempenha um papel fundamental no processamento e apresentação de antígenos, na produção de citocinas essenciais e como células efetoras antitumorais. O papel do sistema imunológico inato no controle da progressão do câncer e na terapia do câncer está bem documentado. As células Natural Killer, envolvidas na citotoxicidade celular dependente de anticorpos, e as células que realizam a fagocitose, como macrófagos e neutrófilos, participam na destruição do tumor após a intervenção de células imunes adaptativas e em combinação com certas terapias direcionadas ao tumor, como anticorpos que reconhecem antígenos específicos do tumor. .

O projeto Odyssey visa aproveitar o paradigma da próxima geração de imunoterapia contra o câncer: estimulação sistêmica do sistema imunológico inato.

Para alcançar este esforço, o investigador explorará um fenômeno bem conhecido, mas pouco documentado, ou seja, a rara ocorrência de cura em pacientes com câncer que apresentaram um episódio séptico grave simultâneo no momento do diagnóstico.

Vários estudos clínicos foram realizados com o objetivo de demonstrar o efeito da ativação da resposta imune inata pelos LPS (lipopolissacarídeos) bacterianos na terapia do câncer. No entanto, foram descritas toxicidades graves mesmo com doses muito baixas de LPS. A resposta imune ativada por LPS é mediada pelo TLR4 (Toll Like Receptor 4), um receptor transmembrana expresso por vários tipos de células, incluindo monócitos e macrófagos. A interação do TLR4 com o LPS induz principalmente a liberação de citocinas pró-inflamatórias (a chamada "via canônica"). A cascata de sinalização de TLR4 também pode induzir a liberação de interferon tipo I (a chamada “via alternativa”), uma classe de citocinas conhecida por promover atividade antitumoral. Presume-se que a tolerância ao LPS esteja associada à ativação da via alternativa. Portanto, gerir esta tolerância ao LPS é um mecanismo chave que poderia limitar a toxicidade sistémica do LPS, ao mesmo tempo que estimula o sistema imunitário inato.

A biotecnologia Héphaïstos-Pharma e o laboratório CRCL Onco-Pharmacology (Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon) criaram uma formulação modificada do LPS que melhora suas propriedades farmacocinéticas, reduz sua toxicidade e ativa preferencialmente a via de sinalização alternativa TLR4. Antes de investigar o efeito deste novo imunoestimulante num futuro ensaio clínico de fase I/II, é necessário um estudo translacional para caracterizar melhor a população de células positivas para TLR4, bem como o sistema imunitário inato em pacientes com cancro sólido.