Характеристика клеток крови TLR4+ у пациентов с солидным раком (ODYSSEE)

Потенциал иммунотерапии в лечении рака в настоящее время хорошо документирован. Хотя чрезмерная активация иммунной системы может быть связана с тяжелыми реакциями и/или аутоиммунными синдромами, в настоящее время четко установлено, что контролируемая активация адаптивной иммунной системы представляет собой основной вклад в лечение рака. Антиген-независимая активация адаптивной иммунной системы с помощью «ингибиторов иммунных контрольных точек» (ICI) позволила продлить выживаемость у меньшинства пациентов с ранее неизлечимым заболеванием. Однако ряд показаний к опухолям в настоящее время все еще недоступны для иммунотерапевтических подходов или плохо реагируют на эти методы лечения.

Иммунная система представляет собой высокореактивный комплекс, состоящий из антигенспецифических клеток (адаптивная иммунная система) и антиген-агностических клеток (врожденная иммунная система), которые тесно взаимодействуют в сложной сети. Адаптивный иммунный ответ опосредуется В- и Т-клетками при специфическом распознавании антигена. Врожденный ответ опосредован макрофагами, дендритными клетками, естественными клетками-киллерами и предполагает непосредственную защиту организма от инфекционных агентов. Врожденная иммунная система играет ключевую роль в процессинге и презентации антигенов, выработке ключевых цитокинов и в качестве противоопухолевых эффекторных клеток. Роль врожденной иммунной системы в контроле прогрессирования рака и в терапии рака хорошо известна. Естественные клетки-киллеры, участвующие в антителозависимой клеточной цитотоксичности, и клетки, осуществляющие фагоцитоз, такие как макрофаги и нейтрофилы, участвуют в разрушении опухоли после вмешательства адаптивных иммунных клеток и в сочетании с определенными опухолевыми методами лечения, такими как антитела, распознающие опухолеспецифические антигены. .

Проект «Одиссея» направлен на использование парадигмы нового поколения иммунотерапии рака: системной стимуляции врожденной иммунной системы.

Для достижения этой цели исследователь будет использовать хорошо известный, но плохо документированный феномен, а именно редкую возможность излечения у онкологических больных, у которых на момент постановки диагноза одновременно наблюдался тяжелый септический эпизод.

Было проведено несколько клинических исследований с целью продемонстрировать эффект активации врожденного иммунного ответа бактериальными ЛПС (липополисахаридами) при терапии рака. Однако тяжелая токсичность была описана даже при очень низких дозах ЛПС. Иммунный ответ, активируемый ЛПС, опосредуется TLR4 (Toll Like Receptor 4), трансмембранным рецептором, экспрессируемым несколькими типами клеток, включая моноциты и макрофаги. Взаимодействие TLR4 с ЛПС главным образом индуцирует высвобождение провоспалительных цитокинов (так называемый «канонический путь»). Каскад передачи сигналов TLR4 также может индуцировать высвобождение интерферона I типа (так называемый «альтернативный путь»), класса цитокинов, которые, как известно, способствуют противоопухолевой активности. Предполагается, что толерантность к ЛПС скорее связана с активацией альтернативного пути. Следовательно, управление толерантностью к ЛПС является ключевым механизмом, который может ограничить системную токсичность ЛПС и одновременно стимулировать врожденную иммунную систему.

Биотехнологическая компания Héphaïstos-Pharma и лаборатория онко-фармакологии CRCL (Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon) разработали модифицированную формулу ЛПС, которая улучшает его фармакокинетические свойства, снижает его токсичность и преимущественно активирует альтернативный сигнальный путь TLR4. Прежде чем исследовать эффект этого нового иммуностимулятора в будущих клинических испытаниях фазы I/II, необходимо провести трансляционное исследование для дальнейшей характеристики популяции TLR4-положительных клеток, а также врожденной иммунной системы у пациентов с солидным раком.